超雌综合征(superfemale syndrome)是一种性染色体非整倍体(SCA)的性染色体三体综合征。该病患者性染色体核型多为47，XXX，其临床表型差异大。随着人们孕期保健意识的增强及产前诊断技术的发展与普及，超雌综合征胎儿的产前检出率逐渐增高。产前诊断胎儿合并超雌综合征后，需要多学科团队(MDT)专家评估胎儿预后，对妊娠夫妇提供详细、无偏倚的临床咨询。超雌综合征胎儿出生后，仍需要MDT协作，对患儿尽早进行必要的康复训练和临床干预。笔者拟对超雌综合征胎儿的遗传学背景、临床表型及诊断、是否继续妊娠选择、围产儿结局及其子代再发风险的相关研究最新进展进行阐述，旨在为该病患儿的临床咨询提供参考。
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超雌综合征(superfemale syndrome)是一种性染色体三体综合征，1959年时首次由Jacobs报道。该病患者染色体核型多为47，XXX，也可能表现为48，XXXX与49，XXXXX核型，少数表现为嵌合核型[1,2]，如46，XX/47，XXX、47，XXX/48，XXXX、45，X/47，XXX、45，X/46，XX/47，XXX。既往文献报道，超雌综合征胎儿因其出生时及生后生长发育过程中缺乏特异性临床表现，而使其被临床确诊的中位年龄为19岁[3,4,5]。目前，随着产前诊断技术的发展及对染色体异常遗传学筛查的重视，使超雌综合征胎儿的产前诊断率不断增高。如何为产前诊断胎儿为超雌综合征的妊娠夫妇进行遗传咨询十分重要。笔者拟从超雌综合征患儿的遗传学背景、临床诊断与表型、围产儿结局及其出生后远期生存情况等的最新研究进展进行阐述，旨在为该病患儿的临床咨询提供参考。
超雌综合征患儿系性染色体非整倍体(sex chromosome aneuploidy，SCA)患儿，是由于生殖细胞在减数分裂过程中配子不分离，或受孕后细胞分裂中合子不分离所致。正常女性性染色体核型为46，XX，每个细胞中只有1条X染色体具有遗传活性，而另外一条X染色体被随机失活[6]。超雌综合征患者的X染色体上有一段为拟常染色体区域(pseudo autosomal regions，PAR)1和2，具有Y染色体同源物，PAR基因逃避失活，依然保持遗传活性，除PAR外的其他区域，5%~10%基因逃避失活，而这些基因过表达，则可能导致超雌综合征患者临床表型各异。Nielsen等[7]认为，在47，XXX综合征患者中，1个基因改变即有可能导致逃避X染色体失活基因表达增加或减少，或X染色体不完全失活，而额外X染色体对基因甲基化水平差异，可影响47，XXX综合征患者不同表型的编码和非编码基因[8]，从而可能导致其产生不同临床表型，额外的X染色体，多源于细胞分裂时染色体不分离之故。对于X染色体亲本起源的研究结果显示，在归因于母系起源的子代SCA胎儿中，58.0% SCA发生在母体第1次减数分裂时期，16.0%发生在母体第2次减数分裂时期，14.0%是由于受精卵形成后不分离，2.0%原因不明；在归因于父系起源的子代SCA胎儿中，4.0% SCA来源于合子后的有丝分裂，6.0%原因不明[1]。与多数染色体三体相似，母亲第1次减数分裂同源染色体不分离发生率，显著高于第2次减数分裂不分离。基于对SCA患者的病因研究结果显示，随着孕妇分娩年龄增高，减数分裂中染色体不分离发生率增加，均可产生染色体数目不正确卵母细胞，而使子代性染色体三体综合征发生风险增高[8]。
多数超雌综合征患者在出生时无特异性临床表现，导致临床对其诊断困难，少数患者在儿童期出现神经发育障碍等，或成年期因发生不孕症或闭经就诊时，而被临床诊断为超雌综合征患者。由此可见，临床对超雌综合征患者的早期确诊率迄今尚不高[5,9]。目前，随着无创产前检测(noninvasive prenatal testing，NIPT)技术进步，使SCA胎儿产前诊断率不断提高[10,11]。1986—2016年，澳大利亚一项纳入2 043 345例进行NIPT孕妇的大型队列研究结果显示，采取NIPT诊断SCA胎儿发生率从2010年的0.95%，上升至2016年的2.63%[2]。Chen等[12]对39 580例采取NIPT结果为NIPT呈阳性的511例孕妇中，进一步对448例高危孕妇进行有创产前诊断的回顾性队列研究结果显示，NIPT对胎儿21-、18-、13-三体及SCA的阳性预测值分别为86.0%、79.5%、54.4%及39.5%。在SCA胎儿中，NIPT对胎儿47，XXX、47，XXY、47，XYY的阳性预测值分别为42.9%、65.0%及77.8%，均高于对胎儿45，X的阳性预测值(18.0%)，而且NIPT对高龄孕妇(分娩时年龄>35岁者)胎儿性染色体异常的预测价值，优于分娩时年龄≤35岁者，并且差异有统计学意义(P<0.05)[12]。由此可见，针对中孕期孕妇采取的NIPT，对胎儿染色体异常有一定预测价值，
产前超声诊断无法对超雌综合征胎儿进行确诊。鉴于NIPT只是胎儿产前筛查方法，与筛查其他非整倍体疾病相比，NIPT筛查胎儿X三体的阳性预测值较低，仅为18%~50%[5]，存在假阳性或假阴性结果可能性[13]，因此对于NIPT呈阳性胎儿，尚需进行产前诊断提高胎儿染色体异常检出率，如采取羊膜腔穿刺术、绒毛取样术、脐血穿刺术获取样本，进行相关染色体核型分析，可进一步确诊胎儿染色体异常。但是，在采取产前诊断措施前，需要进行细致的胎儿超声检查，了解是否存在其他胎儿结构畸形等异常。
超雌综合征患者临床表型差异大，不同临床表型多是逃避X染色体失活基因过度表达所致。超雌综合征患者相关临床表型，涉及该病患者的生长发育迟缓、神经精神障碍、生育力下降、自身免疫性疾病易感性增加等。
生长发育迟缓是导致儿童期47，XXX患儿就诊的常见原因。超雌综合征患儿生长发育迟缓的临床表型包括头围较小、斜足、内眦赘皮、肌张力下降，少数患儿出现瞳孔间距显著增宽、胸椎后凸、短颈、脊柱侧凸等[11]。该类患者也有身材高大表现者。对相关X三体患者生长发育数据研究结果显示，X三体女孩在4~8岁时身高快速增长，以下肢增长为主，主要表现为坐高低[1]。47，XXX患者身高，可能与SHOX基因表达有关，SHOX基因位于X和Y染色体的PAR1，是人类主要生长基因之一。SHOX基因表达的基因产物，通过控制编码B型钠尿肽3和成纤维细胞生长因子受体3基因表达，调节软骨细胞增殖和分化，以剂量效应方式影响47，XXX患者骨骼生长。SHOX基因与PAR1其他基因一样，均逃避X染色体失活，该基因表达降低，通常与47，XXX患儿脊柱侧弯、小下颌、坐高低等有关，这可在45，X综合征患儿中得到印证[13]。SHOX基因在47，XXX患儿中过表达，则可能与多数X三体患者身材高大有关[14]。
超雌综合征患儿额外X染色体，可增加期神经发育差异，增加神经精神发育迟缓、基于语言的学习障碍、认知障碍、执行功能障碍及行为和心理障碍的发生风险[15,16]。47，XXX患者在言语智商和行为智商上，较染色体核型正常者显著降低，并且言语智商缺陷较行为智商缺陷更显著[17]。Warling等[18]认为，超雌综合征患儿性染色体数目异常，可增加其认知缺陷风险。在一项关于47，XXX患者大脑皮质体积、厚度等与社会认知和社会功能关系的研究中，采用MRI测量大脑皮质68个皮质区中，每个皮质区域分组的皮质表面积、体积和皮质厚度结果显示，47，XXX受试者右半球额上回(Cohen′s d＝－1.161)和颞上回(Cohen′s d＝－1.171)表面积均较同年龄、同性别健康受试儿显著缩小，并且差异有统计学意义(P<0.05)；47，XXX受试者的双侧丘脑、尾状核、壳核和海马体积及左侧伏隔核与右侧苍白球体积，亦均较同年龄、同性别健康受试儿显著缩小，并且差异有统计学意义(P<0.05)；47，XXX受试者的左侧枕外侧皮质、左侧颈动脉周围皮质和右侧顶上皮质的厚度，与其社会认知呈正相关(r＝0.639~0.646，P<0.05)，而47，XXX受试者左侧尾侧扣带回前部皮质厚度，则与其社会认知呈负相关(r＝－0.618，P<0.05)。SCA患儿区域神经解剖学上的局部皮质厚度变化存在差异，双内侧前额叶皮质和右内侧颞叶皮质均较同年龄、同性别健康受试儿增厚，可能与SCA患儿的社交困难和焦虑等有关。双外侧颞叶皮质厚度较薄，可能与超雌综合征患者语言功能损伤相关。这为SCA在多余X染色体条件下，区域神经解剖学上的局部皮质厚度改变，致使超雌综合征患儿认知能力随之改变提供直接证据[19]。
对超雌综合征中47，XXX患者的研究结果显示，其脑组织中，除顶叶灰质外，全脑所有区域体积，均较染色体核型正常女性显著缩小，并且差异有统计学意义(P<0.05)[14,20]。额外携带的X染色体，可能导致超雌综合征女性患者的杏仁核、海马体体积缩小，二者作为大脑边缘系统的重要组成部分，在患者情绪和信息处理方面发挥重要作用，这也是目前临床对47，XXX患者神经心理障碍病因的合理推测。
SCA患儿受影响最严重的大脑区域，与其所表现的神经精神障碍也相符合，主要包括焦虑症、注意力缺陷障碍和抑郁症[20]。该类患儿还可能出现自卑、敏感、精神分裂症和癫痫发作等多种精神心理障碍[21]，25%~30% SCA患儿可发生注意力缺陷多动症[3]，主要表现为注意力不集中、注意力分散和多动症，而SCA患儿抑郁症发生率为18%~54%，焦虑症发生率为19.5%，并且16.2%SCA患儿合并癫痫症状[16,22]。
对于47，XXX成年患者的社会功能、情绪认知的横断面研究结果显示，超雌综合征患者较正常对照组成年受试者的社交能力更差，并且差异有统计学意义(P<0.001)，更容易表现出退缩，思维能力差等症状；在情绪认知中，47，XXX患者不易识别悲伤、恐惧和厌恶等情绪，较正常对照组受试者更不易感知外来情绪，而且超雌综合征女性患者较同龄男性患者，更难形成有意义的人际关系，差异亦有统计学意义(P<0.005)[4]。
47，XXX三体女性在青春期及性发育期多表现正常，但部分患者可能存在卵巢或子宫发育不良[1,23]。对该类患者发生卵巢早衰的潜在病因研究尚在进行中，导致其卵巢早衰的可能原因为，其X染色体上的POF1B、STS、XXNPEP2、FMR-1基因等突变、重复或缺失，亦是导致其发生器官、组织解剖结构缺陷和自身免疫功能障碍等的病因[23]。在嵌合型超雌综合征患者中发生卵巢早衰的风险更高，45，X/47，XXX嵌合型患者可能发生排卵障碍、受孕胚胎质量差等[24]。47，XXX综合征女性患者亦可成功妊娠，但是47，XXX或46，XX/47，XXX综合征女性妊娠后的不良妊娠结局和早孕期子宫自发流血发生率，均较染色体核型正常孕妇显著增加，差异有统计学意义(P<0.005)[16]。
超雌综合征胎儿在产前被明确诊断后，妊娠夫妇进行是否继续妊娠决策仍然存在困难。其中，对超雌综合征胎儿产前诊断时的胎龄、妊娠夫妇年龄及有无不孕史，家庭、社会、经济、医疗支持力度，以及夫妇和社会对超雌综合征胎儿可能发生残疾的接受度，均是影响妊娠夫妇做出是否继续妊娠决策的重要因素。
Xu等[10]对140例SCA单胎妊娠胎儿的回顾性研究结果显示，49例非染色体嵌合型SCA胎儿的总体妊娠终止率为59.18%(29/49)，15例47，XXX综合征胎儿的妊娠终止率为26.67%(4/15)，均较其他性染色体异常核型胎儿的妊娠终止率低。2008—2012年，对丹麦孕妇产前筛查发现，172例受亲代SCA影响胎儿中，45，X胎儿为117例，其明确诊断后的妊娠终止率为69%(81/117)，克氏综合征、47，XXX、47，XYY胎儿的妊娠终止率分别为48%(13/27)、24%(5/21)与29%(2/7)[2]。产前诊断为SCA胎儿孕妇中，若诊断时胎儿胎龄较大或孕妇年龄<35岁，则妊娠夫妇更倾向于选择终止妊娠。对产前被诊断为SCA胎儿父母，采取Likert量表进行研究的结果显示，产前被诊断为SCA胎儿父母，将经历一系列抑郁、焦虑、消极和悲观情绪，可能使其继续妊娠意愿下降[27]。
因此，产前被诊断超雌综合征胎儿后，需要对该病胎儿父母提供临床遗传学、生殖医学、围产医学、儿科学、精神病学及内分泌学、心理学等多学科团队(multidisciplinary team，MDT)详细、无偏倚的临床咨询及评估。若孕妇及其家属选择继续妊娠，则需MDT对超雌综合征胎儿进行密切监测。
X三体女性的认知障碍，若可早期被发现，则可通过早期干预及康复训练，获得改善[5,22,28]。随着X三体女性年龄增长和与学校及社会环境接触增加，其焦虑、语言缺陷等相关问题，可能使其心理障碍加剧，严重者甚至出现自闭症[7]。因此，临床医师对SCA患儿整体认知能力、运动能力、社会能力、语言能力、生长发育等的全面评估尤为重要，临床医师需要患儿父母的密切配合，为SCA患儿各个成长阶段，制定相应治疗及辅助支持方案，必要时组建MDT对其进行个体化治疗。
Wigby等[22]根据47，XXX受试儿确诊时间将其分为产前诊断组(n＝44)与产后诊断组(n＝30)，对2组受试儿5岁到成年期神经发育等进行相关性研究结果发现，产前诊断组患儿的神经发育更好，适应能力更强。产后诊断组患儿的生长发育迟缓率为63.3%(19/30)，而学习障碍、行为障碍、肌张力下降、结构畸形及其他疾病发生率分别为13.3%(4/30)、6.7%(2/30)、3.3%(1/30)、3.3%(1/30)及10.0%(3/30)；产前诊断组胎儿，则多见于高龄孕妇(38例，86.4%)，血清甲胎蛋白筛查异常(3例，6.8%)及胎儿超声筛查提示解剖学异常(3例，6.8%)[22]。对于产前确诊的超雌综合征胎儿，建议分别于产后6~9个月、12~15个月、18~24个月和30~36个月时对其进行细致评估；对于出生后诊断者，则需在诊断时及上述推荐年龄段时，对其进行细致评估[22]。超雌综合征成年患者若出现原发闭经、月经稀发等症状时，应及时至妇科及生殖内分泌科就诊，排除其他系统疾病后，进行专科对症处理，如激素药物治疗[29,30]等。必要时，采取辅助生殖技术治疗其不孕症[23,31]。
对于47，XXX综合征患者生育时，对子代再发该病进行风险评估，在临床工作中十分重要。文献报道，47，XXX患者子代该病再发风险<1%。子代再发该病的独立危险因素主要为孕母分娩年龄增加，而且主要发生在非染色体嵌合型47，XXX孕母中[1]。根据孟德尔分离定律推论，47，XXX患者产生23，X和24，XX次级卵母细胞，理论上其子代合子应为：46，XX、46，XY、47，XXX、47，XXY，其子代染色体核型异常风险为50%，但迄今为止，尚无确切证据显示47，XXX综合征孕母分娩子代的性染色体核型异常率，较染色体核型正常者显著升高。
多数超雌综合征患者仍有孕育正常染色体核型胎儿的机会，但基于母体染色体核型异常的高危因素存在，建议对孕母进行产前诊断。既往研究结果显示[2,11]，运用NIPT对SCA孕妇子代是否发生超雌综合征进行筛查具有较高参考价值，但是鉴于染色体核型嵌合型的存在，并不能降低SCA孕妇子代发生染色体核型异常与结构畸形的风险。因此，由于47，XXX综合征患者临床表现多样化，建议于SCA女性妊娠时，让其在NIPT后，积极进行遗传咨询，必要时可进行产前诊断，如羊膜穿刺术或绒毛取样术[11,32]等，以便于后续针对其表型进行进一步检测。
综上所述，47，XXX患者多无明显特异性临床表现，表型轻微个体常被漏诊。产前诊断的超雌综合征患者，较出生后诊断患者，更有机会接受干预治疗，并可从后期的教育支持中受益。产前诊断超雌综合征胎儿后，妊娠夫妇进行继续妊娠或终止妊娠决策，易受临床医师关于超雌综合征孕妇子代再发该病风险评估结果的影响。临床医师对该病的认知及了解，一定程度上也直接影响该病胎儿妊娠夫妇的妊娠选择，因此需要MDT对该病胎儿预后进行联合咨询及综合评估，MDT应对其提供详细、无偏倚咨询及评估和建议。无论是产前诊断的超雌综合征胎儿出生后，还是出生后才确诊的该病患儿，均需要在MDT协作基础上，对该病患儿尽早进行必要的康复训练和临床干预，期待获得好的临床结局。
所有作者声明无利益冲突
曾照敏，余海燕.超雌综合征的临床认知[J/OL].中华妇幼临床医学杂志(电子版), 2023, 19(2)：145-150.
