探讨肾移植术后移植肾局灶性节段性肾小球硬化(FSGS)复发的危险因素及其治疗效果。
回顾性分析2008年1月至2017年4月浙江大学医学院附属第一医院肾脏病中心16例原发病为FSGS的肾移植受者资料，根据术后移植肾FSGS早期复发情况分为复发组(6例)和未复发组(10例)。两组受者肾移植术前原发病发病年龄、肾移植手术时年龄和供者年龄比较采用t检验；两组受者肾移植术前进展至终末期肾病(ESRD)时间、HLA错配数和透析时间比较采用Mann-Whitney检验；两组受者性别、供肾方式、供者性别、是否进行免疫诱导和是否预防性使用利妥昔单抗比较采用Fisher确切概率法。P<0.05为差异有统计学意义。
复发组和未复发组进展至ESRD的时间分别为1.0年(0.3～5.9年)和9.2年(0.5～14.0年)，差异有统计学意义(U＝7.00，P<0.05)。两组间受者性别、发病年龄、透析时间、供者类型、手术时年龄、HLA错配数、是否进行免疫诱导、是否预防性使用利妥昔单抗、供者年龄和性别等差异均无统计学意义(P均>0.05)。复发组6例受者经血浆置换联合大剂量环孢素治疗后，3例完全缓解，2例短期内部分缓解，1例部分缓解。
早期使用血浆置换联合大剂量环孢素能快速、有效且持续缓解移植肾FSGS复发的病变程度和进程。原发性FSGS快速进展至ESRD时间可能是影响肾移植术后移植肾FSGS早期复发的重要因素。
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局灶性节段性肾小球硬化(focal segmental glomerulosclerosis，FSGS)是导致激素抵抗型肾病综合征的常见原因，50%～70%FSGS患者最终会发展为终末期肾病(end stage renal disease，ESRD)[1]。肾移植术后FSGS复发率约为30%～50%，因FSGS复发致移植肾失功再次肾移植后复发率高达100%，因此临床上不提倡此类受者再次接受肾移植[2,3,4,5]。移植后FSGS复发可分为两种类型[6]：(1)早期复发，常在肾移植术后数小时至数天内发生大量蛋白尿(>3.5 g/d)，血浆白蛋白降低及血清肌酐升高；(2)晚期复发，常在肾移植术后几个月至几年内发生，表现相对隐蔽。肾移植术后FSGS复发患者的治疗包括：血浆置换、糖皮质激素、环孢素、环磷酰胺和吗替麦考酚酯(mycophenolate mofetil，MMF)、肾素血管紧张素醛固酮系统阻断剂、抗CD20单克隆抗体等[7]。目前大多数报道仅涉及儿童肾移植后FSGS复发患者，不同报道中的不同治疗方案临床效果也存在差异，且国内无相关报道[1]。本研究回顾性分析2008年1月至2017年4月因ESRD于浙江大学医学院附属第一医院肾脏病中心行同种异体肾移植的16例原发病为FSGS受者临床资料，探讨肾移植术后FSGS复发的危险因素，并总结血浆置换联合大剂量环孢素治疗FSGS的经验。
根据肾移植术后早期是否复发FSGS，将16例受者分为复发组和未复发组，其中复发组6例，未复发组10例。截至2017年4月，复发组和未复发组中位随访时间分别为为2.1年(1.5～9.2年)、1.8年(0.5～5.4年)。本研究由医院医学伦理委员会审核通过并签署知情同意书。
所有受者术后均采用泼尼松＋MMF＋CNI三联免疫抑制方案。泼尼松：术后当天12 mg/kg，第1～2天10 mg/kg，第3天5 mg/kg，第4～7天40 mg/d，第8天20 mg/d，之后逐渐减量。MMF：1.5 g/d。CNI：9例使用他克莫司，起始剂量为0.12 mg·kg－1·d－1，血药浓度谷值维持在5～10 mg/L；7例使用环孢素，起始剂量为6 mg·kg－1·d－1，血药浓度谷值维持在150～250 mg/L。8例受者术中及术后第4天应用巴利昔单抗进行免疫诱导(20 mg/d)，3例受者术中及术后第2～4天应用抗胸腺细胞球蛋白(antithymocyte globulin，ATG)进行免疫诱导(1 mg·kg－1·d－1)，余未进行免疫诱导。2例受者术中预防性使用利妥昔单抗(375 mg/m2)。
比较复发组和未复发组受者性别、原发病发病年龄、进展至ESRD时间、透析时间、供肾类型、手术时年龄、HLA错配数、是否进行免疫诱导、是否预防性使用利妥昔单抗、供者年龄和性别等一般资料。观察复发组受者使用血浆置换联合大剂量环孢素对移植肾FSGS复发的治疗效果。
移植肾早期复发FSGS定义为：原发病为FSGS，术后3个月内发生大量蛋白尿(>3.5 g/d)，且移植肾活检明确为FSGS。蛋白尿完全缓解、部分缓解、快速缓解、持续缓解分别定义为尿蛋白定量<0.3 g/d、尿蛋白量较复发后最多时减少50%、复发治疗3个月内缓解、缓解期>12个月。移植肾急性排斥反应(acute rejection，AR)采用肾穿刺活检确诊。
应用SPSS 22.0统计软件进行数据处理。符合正态分布的计量资料采用均数±标准差(
±s)表示，采用独立样本t检验比较复发组与非复发组受者原发病发病年龄、手术时年龄和供者年龄的差异。不符合正态分布的计量资料采用中位数表示，采用Mann-Whitney检验比较两组进展至ESRD时间、透析时间和HLA错配数的差异。计数资料采用百分比表示，采用Fisher确切概率法比较复发组与非复发组受者性别、供肾类型、供者性别、是否进行免疫诱导和是否预防性使用利妥昔单抗的差异。P<0.05为差异有统计学意义。
复发组和未复发组受者肾移植术前进展至ESRD的中位时间分别为1.0年(0.3～5.9年)和9.2年(0.5～14.0年)，差异有统计学意义(U＝7.00，P<0.05)。两组受者性别、发病年龄、透析时间、供者类型、手术时年龄、HLA错配数、是否进行免疫诱导、是否预防性使用利妥昔单抗、供者年龄及性别等差异均无统计学意义(P均>0.05)。详见表1。
肾移植术后FSGS复发危险因素分析结果
肾移植术后FSGS复发危险因素分析结果
| 组别 | 例数 | 受者性别(例，男/女) | 受者肾移植术前FSGS发病年龄(岁， ±s) | 受者肾移植术前进展至ESRD时间[年，M(min，max)] | 受者肾移植术前透析时间[年，M(min，max)] | 受者肾移植手术时年龄(岁， ±s) | 供肾方式(例，活体/尸体) |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 复发组 | 6 | 4/2 | 29±12 | 1.0 (0.3～ 5.9) | 2.0 (0.3～6.0) | 34±12 | 3/3 |
| 未复发组 | 10 | 7/3 | 26±11 | 9.2 (0.5～14.0) | 1.15 (0.2～8.7) | 37±13 | 2/8 |
| t/U值 | － | － | 0.56 | 7.00 | 27.00 | －0.49 | － |
| P值 | － | >0.05 | >0.05 | <0.05 | >0.05 | >0.05 | >0.05 |
| 组别 | 例数 | 供受者HLA错配数[个，M(min，max)] | 供者年龄(岁， ±s) | 供者性别(例，男/女) | 受者免疫诱导(例，是/否) | 受者利妥昔单抗预防(例，是/否) |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 复发组 | 6 | 3.5 (0～4) | 40±11 | 3/3 | 3/3 | 1/5 |
| 未复发组 | 10 | 3.0 (1～4) | 33±12 | 8/2 | 8/2 | 1/9 |
| t/U值 | － | 25.50 | 1.02 | － | － | － |
| P值 | － | >0.05 | >0.05 | >0.05 | >0.05 | >0.05 |
注：FSGS.局灶性节段性肾小球硬化；ESRD.终末期肾病；－.无相关数据
复发组3例受者复发时间分别为移植后第1、2和14天。复发时尿蛋白分别为9.5、11.1和4.5 g/d，血清肌酐分别为314、236和345 mmol/L。采用血浆置换联合大剂量环孢素治疗后完全缓解。血浆置换次数分别为5、5和3次。环孢素使用时间分别为移植后第5、3和18天；给药方式分别为口服、口服和静脉输注；使用1个月内中位环孢素血药浓度谷值分别为337(306～381)、395(361～422)和413 ng/mL(388～450 ng/mL)。末次随访血清肌酐分别为131、127和125 mmol/L，尿蛋白均为阴性。
复发组2例受者采用血浆置换联合大剂量环孢素治疗后短期部分缓解。1例移植后第2天出现少尿，尿蛋白23.1 g/d，血清肌酐200 mmol/L，考虑发生AR，予静脉输注ATG(1 mg/kg，连用3 d)治疗后效果不佳。分别于术后第5、7和9天各行血浆置换1次(一次分离)，置换量分别为2 700、2 250和2 460 mL；术后第27天移植肾穿刺活检结果提示FSGS复发，开始使用环孢素，使用后1个月内中位血药浓度谷值为313 ng/mL(286～346 ng/mL)。术后第45天达到部分缓解，血清肌酐维持在110～130 mmol/L，尿蛋白1.5～2.5 g/d。术后第120天尿蛋白升高至10.0 g/d，移植肾穿刺活检结果仍提示FSGS复发。术后第130、133天行各行1次血浆置换(一次分离)，置换量分别为2 070、1 930 mL；同时联合环孢素治疗，中位血药浓度谷值为299 ng/mL(272～344 ng/mL)，治疗效果不佳。术后第162天发生移植肾失功，恢复血液透析。另1例复发组受者移植后第3天出现少尿，尿蛋白4.5 g/d，血清肌酐260 mmol/L。移植肾穿刺活检结果提示ⅡA级细胞性AR，可能伴肾小管上皮细胞空泡变性，见图1。予ATG(1 mg/kg，连用3 d)抗排斥反应治疗后血清肌酐逐渐下降，尿蛋白维持在0.8～2.5 g/d。术后第72天出现大量蛋白尿(14.9 g/d)，再次行移植肾穿刺活检结果提示FSGS复发伴新月体形成，予血浆置换及口服环孢素治疗，分别于术后第77、79和82天各行血浆置换1次(一次分离)，置换量分别为2 020、2 010和2 070 mL；第73天使用环孢素，使用后1个月内中位血药浓度谷值为306 ng/mL(285～340 ng/mL)。第177天部分缓解，移植1年后发生移植肾失功，恢复血液透析。
注：FSGS.局灶性节段性肾小球硬化；PAS.过碘酸雪夫染色
复发组1例受者采用血浆置换联合大剂量环孢素治疗后部分缓解。该受者肾移植后第2天出现大量蛋白尿(16.2 g/d)，血清肌酐为336 mmol/L，移植肾穿刺活检结果提示FSGS复发。分别于术后第4、6、8、11和15天各行血浆置换1次(一次分离)，置换量分别为1 970、2 010、1 950、2 020和2 010 mL。移植后第4天使用环孢素，使用1个月内中位血药浓度谷值为251 ng/mL(222～272 ng/mL)。术后第90天部分缓解，血清肌酐维持在140～170 mmol/L，尿蛋白维持在1.0～2.0 g/d。
肾移植后FSGS复发危险因素主要包括：受者发病年龄、是否存在肾小球系膜增生、原发病进展至ESRD时间、移植前双侧肾切除、活体供肾、术后免疫抑制剂的使用、白种人、携带相关特殊基因、移植前大量蛋白尿及因移植肾FSGS复发的二次移植等[1,8,9,10,11,12]。本研究发现，原发病快速进展至ESRD是肾移植后移植肾FSGS复发的危险因素。
据文献报道，常规剂量环孢素似乎不能有效预防或治疗肾移植后FSGS复发[13,14]，目前认为与肾病综合征高脂血症抑制环孢素活性部分有关，而大剂量环孢素能有效预防或治疗肾移植后FSGS复发，可能与大剂量环孢素通过抑制T细胞和去磷酸化足细胞特异性突触连接蛋白(足细胞肌动蛋白细胞骨架的关键稳定剂)来减少蛋白尿有关[15]。此外，环孢素可引起肾小球血管收缩，减少肾小球血流量或降低囊内压，从而减少蛋白尿[16]。Salomon等[17]报道静脉注射环孢素(其中4例同时接受血浆置换)的17例肾移植后复发性肾病综合征的儿童受者中，14例蛋白尿减轻；4年后，11例持续缓解。Raafat等[18]报道了16例肾移植后复发FSGS儿童受者接受大剂量口服环孢素治疗，13例获得缓解(其中7例同时接受血浆置换)，包括11例完全缓解和2例部分缓解，余3例未缓解。Canaud等[19]报道了10例成人肾移植后复发FSGS受者接受大剂量糖皮质激素＋大剂量环孢素＋血浆置换治疗，静脉输注环孢素(血药浓度谷值200～400 ng/mL)，2周后改为口服环孢素(血药浓度峰值1 200～1 400 ng/mL)，同时口服糖皮质激素(前4周1 mg·kg－1·d－1，然后逐渐减量)，并进行血浆置换，最终9例完全缓解，1例未缓解(使用利妥昔单抗后缓解)。本研究6例复发受者中，3例应用血浆置换联合大剂量环孢素治疗后达到完全缓解；1例使用环孢素后1个月内中位血药浓度谷值为251 ng/mL(222～272 ng/mL)，未能达到完全缓解，可能与环孢素浓度较低有关；2例短期内部分缓解的受者肾移植术后早期即出现了大量蛋白尿，其中1例第1次穿刺活检时病理即提示伴足细胞病变，但由于2例受者均存在AR，掩盖了同时合并存在的FSGS复发，导致治疗延误(分别在复发后第25天和第70天使用环孢素)，影响了治疗效果，最终导致移植肾失功。
血浆置换和免疫吸附对于移植肾FSGS复发的治疗是基于清除循环中的"FSGS因子"(一种可能来自T淋巴细胞，能增加肾小球对白蛋白通透性的因子，包括suPAR、心肌营养蛋白样细胞因子1、脂蛋白A-Ⅰ、血管扩张刺激磷蛋白等)，以缓解肾小球损伤、蛋白尿进展和肾功能恶化[1,19,20,21]。1985年，Zimmerman等[22]首次发现血浆置换可缓解FSGS复发后蛋白尿。Gohh等[23]报道关于预防性使用血浆置换对FSGS复发的影响，10例具有高复发风险的FSGS肾移植受者在围手术期中进行了8次血浆置换，7例(包括4例接受首次移植和3例复发)在随访结束时没有复发。Chikamoto等[24]研究发现，接受第2次活体肾移植的FSGS高复发风险儿童受者(移植肾由于FSGS复发而丢失)预防性使用血浆置换(在移植前12 d进行4次血浆置换)，同时接受2周疗程的利妥昔单抗＋甲泼尼龙＋他克莫司＋MMF，移植后8个月，移植肾活检未发现FSGS复发。
利妥昔单抗是一种人鼠嵌合的抗CD20单克隆抗体，自2006年有研究证实其可用于治疗移植肾FSGS复发后[25]，陆续有研究进一步验证了该结论[26,27]，但目前关于其对预防移植肾FSGS复发的报道较少。2011年，Fornoni等[3]回顾性分析27例具有FSGS高复发风险的肾移植受者，围手术期预防性使用利妥昔单抗，术后随访1年，蛋白尿发生比例较低，肾功能亦较稳定。利妥昔单抗对于FSGS的预防和治疗机制尚未明确，目前认为主要通过直接影响B细胞或间接影响T细胞或其他细胞，从而减少FSGS相关影响因子的产生[28]。此外，利妥昔单抗还可能通过调节筏微结构中酸性鞘磷脂酶活性，保护足细胞鞘磷脂相关酶，防止肌动蛋白细胞骨架重塑，从而减少蛋白尿的产生[29]。本研究中2例预防性使用利妥昔单抗的受者中，1例移植肾FSGS早期复发，其复发时间、复发时蛋白尿定量、治疗后蛋白尿缓解速度、肾功能恢复情况与未使用利妥西单抗受者无明显差异。
综上所述，早期使用血浆置换联合大剂量环孢素能快速、完全并持续缓解移植肾FSGS的病变程度和进展。原发病快速进展至ESRD是移植肾FSGS复发的独立危险因素。但本研究病例数较少，因此尚需长期、多中心研究来进一步证实。
