脑梗死是全世界死亡和永久残疾的主要原因，基于人群的研究中，大约30%的脑梗死为复发事件，且在脑梗死发病后的l~2年复发率较高，有统计显示，复发性脑梗死导致患者住院时间延长、功能结局恶化和致残率及死亡率增加。因此，对于复发性脑梗死的认识、预防及治疗对个人和公众健康都非常重要。
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由于中枢神经系统的病理生理特点，导致脑梗死后神经缺损症状不易恢复，高致残率、高复发率和复发后遗留了更加严重的症状体征，甚至导致患者的死亡。研究指出，首次脑梗死后，91%的复发性卒中是脑梗死；而脑出血后，56%的复发性卒中为脑出血，41%的复发性卒中为脑梗死[1]，且多数复发性脑梗死的亚型通常与首次脑梗死事件属于同一亚型，称之为"breed true"。本文就复发性脑梗死的概念、发病机制及危险因素进行综述。
Jackson等[2]指出在19项报道复发性脑梗死的研究中，只有9项提供了复发性脑梗死的定义，且没有2项研究使用相同的定义。主要在于首次脑梗死事件和复发性梗死之间的最小时间间隔的差异，3~28d不等。Coull和Rothwell[3]针对复发性脑梗死的3种定义做比较，为不低估脑梗死的复发，建议排除首次梗死引起的早期恶化且发生持续时间≥24h的任何梗死事件都为复发性梗死。重要的是，不能将最初脑梗死的进展、梗死后出血性转化、全身障碍等或导致脑血流灌注波动性的水肿错误地认为是脑梗死的复发。以下是对已发表文章中关于复发性脑梗死定义做以整理，(表1)。
关于复发性脑梗死的不同定义
关于复发性脑梗死的不同定义
| 作者 | 年份 | 发表杂志 | 定义 |
|---|---|---|---|
| RL SACCO M[6] | 1989 | Stroke | 早期复发性脑梗死：首次脑梗死发生30d后出现，导致新的神经缺损，且发生在不同血管区域；或与首次梗死属于不同的亚型 |
| Lovett JK[7] | 2004 | Neurology | 复发性脑梗死：符合脑梗死定义并出现新的神经功能缺损 |
| BONITA R[8] | 2006 | Steps Stroke Surveillance Manual | 复发性脑梗死：脑梗死发生在28d后且在同一血管区域，或发生在不同血管区域，无论时间长短出现新的梗死事件 |
| Zhang Q[9] | 2011 | Annals of Neurology | 复发性脑梗死：NIHSS评分下降≥4分的神经功能的突然恶化；或出现持续时间>24h新的不同血管区域的局灶性神经功能缺损 |
| Wang YJ[10] | 2013 | The New England Journal of Medicine | 复发性脑梗死：出现新的局灶性神经功能缺损，临床或影像学证据显示梗死持续时间≥24h；或梗死持续时间<24h的新的局灶性神经功能缺损，但伴有新的脑梗死的影像学证据；或持续时间>24h的现有局灶性神经功能缺损的快速恶化，不归因于非缺血性原因，伴有脑部磁共振成像或计算机断层扫描上的新的血管区域变化 |
| Chen YP[1] | 2020 | The Lancet | 复发性脑梗死：首次脑梗死事件发生28d后，且发生持续时间>24h的任何梗死事件 |
研究表明，复发性脑梗死患者的内皮祖细胞水平明显低于首次发作的脑梗死患者，这一发现提示在脑梗死发生后，内皮祖细胞数量少的患者不能进行血管生成、内皮损伤修复及侧支循环的建立[4]。骨髓中有不同类型的干细胞。当组织发生缺血时，它们从骨髓释放到体循环中，被称为骨髓来源的内皮祖细胞(endothelial progenitor cells，EPC)。脑梗死发生后，EPC从骨髓迁移到血管组织中，分化为血管内皮细胞，同时释放出生长因子、黏附因子等维持血管完整结构[5]。EPC的增加对脑组织局部缺血和梗死有修复作用，并促进梗死后缺血区域生成血管及形成侧支。同时EPC在修复内皮损伤中也起着重要作用，并直接参与全身血管的生成。Yip等[4]在Stroke(《卒中》)发表患者既往有脑梗死病史与循环内皮祖细胞低水平显著相关(P<0.041)，多因素逻辑回归分析显示，既往脑梗死病史可独立预测循环内皮祖细胞水平(OR＝1.1；95%CI＝1.01~1.19；P<0.045)。有学者指出，适当锻炼、服用他汀类药物或静脉滴注粒细胞集落刺激因子可增加循环内皮祖细胞，可减轻骨髓到体循环过程中受损及消耗[5]。
炎症参与脑梗死后脑损伤及恢复机制，同时也是复发性脑梗死的危险因素[11]。研究表明，白介素-6(interleukin-6，IL-6)、细胞间黏附分子-1(intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1)、E-选择素(E-selectin，E-sel)、巨噬细胞趋化蛋白-1(macrophage chemoattractant protein-1，MCP-1)、基质金属蛋白酶-3(matrix metalloproteinase-3，MMP-3)等这些炎症分子编码基因的表达与脑梗死病史显著相关，并且它们之间的协同效应显著影响脑梗死的复发[12]。大多数急性炎症标志物在梗死后逐渐下降，但有一些标志物会显著升高，或达正常高值，且与脑梗死复发风险相关[13]，如脑梗死后患者的白细胞流变性的改变、白细胞变形能力降低且黏附性增加，使脑梗死恢复期白细胞和多形核粒细胞(polymorphonuclear，PMN)长期升高。此外，PMN也是脑梗死复发的独立指标[11]，在脑梗死恢复期，白细胞也同时影响血液流变学和血栓形成过程。炎性因子通过微血管闭塞、活性氧生成、细胞毒性酶的释放、脑血管反应性的改变以及细胞因子和化学引诱剂分泌增加等多种机制引起脑组织损伤，增加脑梗死再发的概率[14]。
炎症介质可改变某些纤维蛋白溶解和凝血水平来促进血栓形成。脑梗死患者中血小板活化可能是由于过量超活性氧化物的产生导致血管壁一氧化氮合酶水平降低，另一个可能的原因是由于循环损伤的内皮细胞与动脉粥样斑块相关，以及血管管腔狭窄或血压升高引起血流动力学变化，导致脑循环中存在血管病变。D-二聚体水平也与早期脑梗死复发密切相关。因为D-二聚体水平升高可能反映了脑血管内血栓的形成；是系统性高凝状态的标志[15]。D-二聚体会刺激单核细胞合成和促炎因子(IL-6)的释放。同时血浆纤维蛋白原也是决定血浆和血液黏度的重要因素，通过与细胞内黏附分子表达有关的机制刺激白细胞与血管内皮的黏附，是脑梗死复发的独立危险因素。
有研究指出，与未复发脑梗死相比，复发性脑梗死的纤维帽破裂(90.9% vs.37%；P＝0.004)、斑块纤维含量低(50% vs.6.3%；P＝0.003)这些因素增加了斑块的不稳定[16]，导致脑梗死的复发，其中更多的发病机制还需进一步探索。
血压是脑梗死患者最重要且最具潜在可逆性的危险因素[17]，高血压患者脑梗死复发的可能性也增加了4倍[18]。当收缩压每减少10mmHg，脑梗死复发的风险就会减少33%(95%CI＝9%~51%)[19]。同时脑梗死后血压与复发风险呈J曲线，表明脑梗死后血压过度降低也会导致脑梗死的复发及认知功能下降[20]。脑梗死后的血压控制不佳除了与脑梗死患者存在的氧化应激，肾素-血管紧张素-醛固酮系统、皮质醇和利尿钠肽神经内分泌系统的激活，库欣反应等引起继发性血压升高相关外，梗死后血压的昼夜节律减弱或消失使得夜间血压未下降，其原因是脑梗死后引起中枢自身神经免疫系统的损伤，导致夜间交感神经活动增强[21]，还与患者的意识水平、神经功能缺损的严重程度、脑梗死边缘区的灌注减少、体育锻炼、血压测量技术、白大褂效应等因素相关。美国心脏病学会(American College of Cardiology，ACC)/美国心脏学会(American Heart Association，AHA)/美国高血压学会(American Society Hypertension，ASH)发布的高血压指南建议：对于高血压患者的心血管事件的二级预防血压<140/90mmHg，而对于有冠状动脉疾病或脑梗死或短暂性脑缺血发作(transient ischemic attack，TIA)病史的患者，目标血压<130/80mmHg更合适[22]。
除了高血压外，糖尿病是脑梗死复发最常见的第二大危险因素，占比为62.5%。入院时血糖>7.7mmol/L在早期复发性脑梗死的患者中普遍存在。糖尿病患者可出现胰岛素分泌紊乱，形成高胰岛素血症。长期高胰岛素血症会导致血管内皮受损，损伤血管壁致使管腔狭窄和脑微小血管病变[23]。对合并糖尿病的脑梗死患者，要实施更加严格的二级预防方案，包括饮食控制、血压及血糖控制等措施，以降低复发率。研究表示，吡格列酮与脑梗死低复发风险相关(HR＝0.68；95%CI＝0.50~0.92；P＝0.01)[24]，因为除了控制血糖外，对胰岛素抵抗、炎症、脂肪分布、脂质和蛋白质代谢以及血管内皮功能也发挥有益作用[25]。SHINE临床试验指出：对于脑梗死患者血糖维持在4.4~7.2mmol/L是较好的，且能改善梗死后3个月的结局并减少复发风险[26]。
有研究表示，与不接受降低低密度脂蛋白胆固醇及甘油三酯治疗的患者相比，接受治疗的非心源性复发性脑梗死患者的风险降低37%[27]。低密度脂蛋白在氧化应激下形成氧化低密度脂蛋白胆固醇，它可以损伤血管内皮、刺激炎症因子释放、介导泡沫细胞的形成、破坏斑块的稳定性并促进血栓形成，在动脉粥样硬化的发生和加速中起着至关重要的作用，同时也反映了全身动脉的炎症反应和氧化应激水平。高密度脂蛋白胆固醇通过逆转胆固醇转运和抑制低密度脂蛋白胆固醇氧化来保护动脉粥样硬化进程。其中氧化低密度脂蛋白胆固醇/高密度脂蛋白胆固醇反映了脂质蛋白标志物中动脉粥样硬化和抗动脉粥样硬化之间的平衡，也是预测脑梗死复发的指标之一[28]。而2019年欧洲心脏病学会/欧洲动脉粥样硬化学会(European Society of Cardiology/European Atherosclerosis Society，ESC/EAS)指南建议将低密度脂蛋白胆固醇目标值控制在<55mg/dL(1.4mmol/L)[29]。在确定他汀类药物治疗要达到的低密度脂蛋白胆固醇目标水平时，需要考虑患者脑梗死的亚型，对于动脉粥样硬化型脑梗死降低低密度脂蛋白胆固醇效果可能更好，因为他汀类药物有稳定动脉粥样硬化斑块和抗炎的作用[30]。
感染患者与未感染患者相比，住院期间脑梗死复发风险更高(10.4% vs.5.2%，OR＝1.70，95%CI＝1.65~1.75，P<0.000 1)[31]，且短期风险显著增加，尚未发现感染对脑梗死长期复发有持续的影响，表明它对复发的影响可能会随着时间的推移而减少，且感染和脑梗死复发之间的关系不完全取决于炎症水平，还与免疫抑制、自主神经功能障碍、吞咽困难和误吸有关。引起脑梗死复发还可能是感染后的炎症级联反应导致随后的心脑血管事件的发生[32]。此外，预防感染可能会采取如促进强化护理、增强营养以维持免疫功能等而不是抗生素。在J-STARS子试验中显示，C反应蛋白水平<1mg/L的患者脑梗死复发的风险较低[32]。
研究表明，51.8%的复发性脑梗死患者患有缺血性心脏病，12.8%患有心房颤动[33]。这表明心脏疾病可能参与了复发性脑梗死的发生[20]。除了与动脉粥样硬化斑块的破裂、冠状动脉微血管损害、直接儿茶酚胺诱导的心肌细胞损伤相关外[34]，口服抗凝剂也是影响脑梗死患者复发风险的主要因素[35]。与华法林相比较，新型口服抗凝剂(new oral anticoagulants，NOACs)显著降低了脑梗死复发及系统性栓塞的风险19%(3.1%NOACs vs.3.8%华法林；RR＝0.81，95%CI＝0.73~0.91)[36]。除此之外，卵圆孔闭合术后的残余分流也被认为是"隐源性脑梗死"复发的主要发病机制。由于残余分流的存在使得一些促凝及氧化因子未通过肺滤过，并随着时间持续存在于动脉循环中，进一步形成高凝状态，使得脑梗死复发的风险进一步增加。多学科管理对于卵圆孔闭合术后残余分流等心脏疾病导致脑梗死复发的预防至关重要[37]。
肾功能不全可使脑梗死复发的风险增加50%(HR＝1.5，95%CI＝1.1~2.0)[38]，脑梗死患者的肾功能不全患病率也高达40%~50%，且随着肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)水平降低，复发性脑梗死的累积发生率增加。原因可能为肾功能不全和脑梗死的发生有共同的危险因素，也是高血压和糖尿病终末器官损害的指标，并与动脉硬化有关[39]。贫血、氧化应激、炎症和钙磷失调与尿毒症相关的肾功能下降进一步加速内皮功能障碍和动脉粥样硬化，导致脑梗死的复发。此外，最近的研究表明，脑和肾都具有小的血管结构，它们阻力低，却承受着高血流和高压力，肾功能不全与脑小血管疾病也存在密切的联系[40]，其中更多的机制还有待研究。
大动脉粥样硬化引起的脑梗死的3个月复发率(14.3%)高于心源性脑梗死(7.7%)、腔隙性脑梗死(2%)和不明原因的脑梗死(5.6%)[40]。有研究表示，颅内动脉粥样硬化(HR＝10.2；95%CI＝3.6~29.1；P<0.001)和颅外动脉粥样硬化(HR＝5.05；95%CI＝1.79~14.2；P＝0.002)与复发率呈正相关[41]。除了动脉粥样硬化斑块破裂引起的血栓栓塞是其中的重要原因外，还与基因的多态性相关联。其中潜在的基因系统为基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)家族。现在普遍认为，MMP系统的失调在动脉粥样硬化、炎症、血管生成和肿瘤形成中起关键作用。其中MMP-3(也称为基质溶菌素I)具有广泛的底物特异性。它可以降解蛋白聚糖、层粘连蛋白、纤连蛋白和弹性蛋白，并激活其他MMP家族成员的酶原形式，使其在组织重塑和动脉粥样硬化进展中发挥关键作用。当斑块的内部成分暴露于流动的血液中，也容易导致斑块碎片的复发性血栓形成或栓塞到远端器官[42]。由于动脉粥样硬化性脑梗死的患者出现其他危险因素的频率较高，发生脑梗死复发的风险也较高，因此减少其他危险因素也可以降低动脉粥样硬化患者脑梗死复发的患病率[43]。
研究指出，睡眠呼吸障碍(sleep disordered breathing，SDB)与复发性脑梗死相关(HR＝1.02，95%CI＝1.01~1.03)[44]。SDB是脑梗死后一种非常普遍的疾病，大多数患者受到阻塞性SDB而非中枢性SDB影响；其中阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(obstructive sleep apnoea syndrome，OSAS)是最常见的阻塞性SDB类型。OSAS因气流受限导致低氧血症和高碳酸血症，进一步加剧氧化应激，导致活性氧和炎症的产生。氧化应激又促进了交感神经的激活和炎症，而炎症又进一步增强了氧化应激，形成恶性循环。氧化应激、交感神经激活和炎症的结合可能导致内皮功能障碍、高血压和动脉粥样硬化[45]。同时也会增加脑损伤并损害神经可塑性。可适当减重，持续正压通气治疗改善阻塞性SDB症状。中枢性SDB患者可考虑氧疗、双相气道正压通气和适应性支持通气，也能更好地促进神经功能的恢复。
研究表示，颅内外动脉狭窄患者在90d内复发率为12.5%，而没有颅内外动脉狭窄的患者在同一时期内复发率为5.4%，特别是动脉狭窄程度70%~99%的患者，且复发率最高的狭窄血管为颈内动脉[46]。狭窄的颅内外动脉可导致脑血流的减少，狭窄处的血栓或斑块的脱落导致动脉栓塞，是颅内外血管狭窄引发脑梗死初发和复发的原因，并且会出现多发的梗死灶。良好的侧支循环在狭窄血管中有保持灌注并稳定脑血流的作用，其可能与神经可塑性有关。有研究表明对于症状性颅内动脉狭窄的患者，血管内治疗可能是一种安全有效的替代方法[47]，而VISSIT研究中，对于狭窄程度≥70%的有症状的颅内动脉狭窄的患者，双重抗血小板治疗被证明可以降低脑梗死复发风险，与药物治疗相比，使用球囊扩张支架导致1年内同一区域梗死或TIA风险增加[48]。尽管SAMMPRIS研究结果显示，积极的药物治疗优于支架植入术，但在随访的32.7个月中，药物组发生复发的风险仍然很高(15%)；这表明在用药物治疗效果特别差的高危亚群中，仍需要进一步研究其更好的治疗方法[46]。
脑梗死后二级预防抗血小板治疗的目的是适当抑制血小板活化和聚集，以减少复发性事件。尽管规律服用一定剂量的抗血小板药物，但出现血小板敏感性较低，这导致复发性血管事件的发生，这种现象被称为血小板治疗高反应性(high on-treatment of platelet reactivity，HTPR)[49]。研究表明，5%~45%的脑梗死患者具有阿司匹林抵抗(aspirin resistance，AR)[50]。阿司匹林抵抗患者的复发性脑梗死的风险明显高于阿司匹林敏感的患者。AR除了与脑梗死的严重程度、梗死体积正相关，也与脑梗死发生后的氧化应激和基因遗传学相关[51]。已经提出了血小板膜受体，P2Y12和P2Y1，以及纤维蛋白原受体，GPⅡB/Ⅲa在血小板聚集和动脉血栓形成中起主要作用，且不由单一基因多态性确定。另一项研究，在375例急性脑梗死患者中，153例(40.8%)患者对氯吡格雷抵抗，与氯吡格雷敏感患者相比，氯吡格雷抵抗患者发生复发性脑梗死风险更大(P＝0.018)，年龄也更大(P＝0.013)，且在糖尿病患者中更常见(P<0.001)，这可能是氯吡格雷抵抗患者CYP3A5和CYP2C19*2基因型的频率显著高于氯吡格雷敏感患者(P＝0.016和P<0.001)，而这些基因可以调节氯吡格雷的药代动力学[52]。18项研究中对15 515例急性脑梗死或TIA患者进行双重抗血小板治疗(dual anti-platelet therapy，DAPT)与单药治疗的随机对照试验的荟萃分析发现，DAPT可减少早期复发性脑梗死(5.4% vs.7.8%)(RR＝0.69，95%CI＝0.61~0.78)，同时也增加了出血风险(0.6% vs.0.3%)(RR＝1.77，95%CI＝1.09~2.87)[53]。荟萃分析发现，DAPT的大部分益处发生在前10~21d[54]。在CHANCE研究中，对轻度脑梗死或TIA后在24h内予以阿司匹林中加入氯吡格雷，并持续用21d可降低复发风险，且未增加3个月和12个月的中度或重度出血风险[55]。阿司匹林与氯吡格雷之间的HTPR患病率没有显著差异，而在DAPT中占有7%，其中阿司匹林剂量≤100mg与阿司匹林剂量>100mg在研究中没有发现显著差异[56]，而氯吡格雷剂量为75mg，很少有剂量为300mg，后续还需更多研究证明。因此，未来前瞻性研究要求确定标准定义，并在临床中引入HTPR测量。
除了以上的危险因素外，研究发现，吸烟者脑梗死复发的风险比未吸烟者稍高，是导致脑梗死患者复发的又一因素，其中年龄也是复发的预测因子[20]。与维持他汀类药物治疗相比，停用他汀类药物与复发性脑梗死的风险增加相关(OR＝1.42，95%CI＝1.28~1.57)，与减少他汀类药物剂量无关[39]。高同型半胱氨酸血症(hyperhomocysteinemia，Hhcy)是脑梗死和冠心病的一个强有力的独立风险因素，但研究发现它与脑梗死的复发无关。可能与测量同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)的时间有关，因为Hcy的血清浓度随着生活方式和饮食的改变而改变，使得Hcy水平可能在脑梗死后几个月下降，因此对复发的预测作用不大[57]。此外补充维生素D可降低心脑血管疾病的风险[58]。也有研究表明，补充维生素D可以预防老年人心力衰竭，但似乎不能预防脑梗死的复发[59]。
