ω-3多不饱和脂肪酸(omega-3 polyunsaturated fatty acids，ω-3PUFAs)是从甲基碳起第1个双键位于第3碳与第4碳之间且含有多个双键的脂肪酸，人体自身无法产生，多来自植物种子及深海鱼类，因而归为必需脂肪酸。心力衰竭(简称心衰)指各种原因导致的心功能下降，以肺、体循环淤血为主要临床表现的综合征，是心脏疾病发展的终末阶段。其病因众多，病理生理机制复杂。近年来，尽管已有大量的临床试验及基础研究报道，但ω-3PUFAs对心衰的作用仍具有较大争议。本文总结了有关ω-3PUFAs和心衰的最新研究进展，试对其治疗心衰的研究作一综述。
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50年前，人们观察到因纽特人拥有极低的缺血性心脏病发病率[1]。此后，一些流行病学研究提示因纽特人独特的高鱼油饮食富含的ω-3多不饱和脂肪酸(omega-3 polyunsaturated fatty acids，ω-3PUFAs)可能是缺血性心脏病低发病率的原因[2,3]。近些年，随着细胞分子生物学及代谢研究的不断深入，ω-3PUFAs被证明具有广泛的调节血脂、抑制炎症、抗血小板聚集、抗凝、维持机体稳态等机制，提示其潜在的预防心血管疾病作用。迄今为止，研究者们对于ω-3PUFAs已进行广泛的流行病学调查，临床试验及荟萃分析结果显示ω-3PUFAs对于预防心血管疾病，尤其是降低心力衰竭(简称心衰)的发病风险依然具有较大争议性。截至2015年，全球存在近4 000万心衰患者。在我国，仅2019年公布的流行病学调查显示，大于等于35岁的居民中存在约1 370万心衰患者[4]。据此，本文收集总结了ω-3PUFAs和心衰的最新研究进展，拟从基础及临床研究两个角度，对ω-3PUFAs治疗心衰的研究作一综述。
ω-3PUFAs是从甲基碳起第1个双键位于第3碳与第4碳之间且含有大于等于2个双键的脂肪酸。ω-3PUFAs是一类脂肪酸总称，主要包括α-亚麻酸(α-linolenic acid，ALA)、二十碳五烯酸(eicosapentaenoic acid，EPA)和二十二碳六烯酸(docosahexaenoic acid，DHA)等。ALA在猕猴桃籽(59%~70%)[5]、奇亚籽油(60%)[6]、紫苏籽油(58%)[7]和亚麻籽油(54%)[5]等种子来源油脂中含量丰富；日常食用的大豆油(8%)中也含有ALA，但含量相对较低；EPA与DHA则广泛存在于如沙丁鱼、鲑鱼等海洋生物或深海鱼类。EPA和DHA也可由摄入的ALA在碳链延长酶和脱氢酶的作用下，经碳链延长和去饱和代谢产生，但转化率分别只有5%及0.5%[8]，且ALA并不能由人体自身从头合成，因而三者均为人体必需脂肪酸。
通过饮食补充的ω-3PUFAs在胃肠道中先以乳糜微粒的形式与甘油三酯(triglyceride，TG)结合并运输至肝脏。其中EPA和DHA再以极低密度脂蛋白的形式进入到血液中[9]。只有极小部分的ω-3PUFAs是以独立游离脂肪酸的形式存在。ω-3PUFAs在体内主要通过3种途径代谢，即环氧化酶途径、脂氧酶途径、细胞色素P450途径，产生脂质信号分子，发挥相应作用[10,11,12]。这些脂质代谢物中的大多数是哺乳动物生理过程中的关键脂质介质。此外，DHA也是脑组织中脂质的重要成分，与花生四烯酸一起共同构成了脑组织中大约35%的脂质[13]。
ω-3PUFAs具有显著的调节血脂水平的作用，可直接抑制参与脂肪酸合成的激素敏感脂肪酶和二酰基甘油酰基转移酶，发挥调节血脂的作用[14]。研究显示，EPA可以显著降低TG和载脂蛋白C-Ⅲ(Apolipoprotein C-Ⅲ，Apo C-Ⅲ)水平，而不提高低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein-cholesterol，LDL-C)水平[15]。在日本的一项双盲研究中，研究者发现DHA和二十碳五烯酸乙酯的混合制剂能够增加高脂血症患者的低密度脂蛋白平均颗粒大小，提高LDL-C/载脂蛋白B比值，并降低Apo C-Ⅲ水平[16]。
ω-3PUFAs对于炎症的抑制效果从多个通路系统发挥作用。ω-3PUFAs可通过LOXs途径产生特异性促炎症消退介质(specialized pro-resolving mediators，SPMs)，包括脂氧素(lipoxins)、消褪素(resolvins)、保护素(protectins)和马林素(maresins)，在炎症早期合成并发挥作用，抑制白细胞迁移和炎症因子的表达，调节巨噬细胞极化状态，促进炎症吸收消退[17,18,19]。近期的一项研究提示，补充海洋鱼油能够显著提高外周血SPMs浓度，提高了受试者的炎性清除效率[20]。补充ω-3PUFAs可以改变肠道菌群分布与丰度，调整肠道菌群稳态，避免肠屏障受损导致的系统性炎症[21]。此外，EPA代谢形成类二十烷酸的过程中可竞争性抑制前列腺素、白三烯和血栓素的生成，起到抑制炎症的效果[22]。
ω-3PUFAs可维持人体内的低凝状态，其程度取决于纤维蛋白原水平，且呈现出维生素K非依赖性；摄入鱼油可以降低血浆中纤维蛋白原和V因子的水平，抑制凝血酶的生成[23]。另一项临床研究显示，持续4周，640mg的ω-3PUFAs可减少健康受试者中血小板的聚集和活化，但该效果在已有心血管疾病的患者中并不显著[24]。然后，在另一项研究中，研究者们对已接受冠脉介入治疗且服用双联抗血小板药的患者加用ω-3PUFAs，发现其可以显著抑制氧化应激和凝血酶的形成[25]。这些发现表明ω-3PUFAs在体内有潜在抗血栓作用，但结果尚存争议，机制也有待进一步研究。
心衰指各种原因导致的心功能下降，心脏泵出血液无法满足组织脏器需求，以肺、体循环淤血为主要临床表现的综合征，是心脏疾病发展的终末阶段。其病因众多，病理生理机制复杂。心衰已成为一个日益严重的全球性公共卫生问题，截至2016年，全世界有3 770多万心衰患者[26]。早期研究显示，食用富含ω-3PUFAs的食物可能与心血管疾病风险降低有关[27,28]。近期一些研究表明，ω-3PUFAs的摄入可以减少心衰的新发及再住院事件。然而，另一些临床研究提示ω-3PUFAs与心衰的预防并无明确关联。本节中，我们总结了鱼油对于心衰一、二级预防的临床证据，并尝试分析导致异质性结果的可能原因。
迄今为止，人们开展了一系列鱼油对心衰一级预防作用的临床队列研究。在这些试验中，研究者们多采用问卷调查的形式，收集志愿者们摄入鱼的种类、鱼类的摄入量，以及鱼的烹饪方式等，之后计算出相对应的ω-3PUFAs摄入情况。2005年的一项研究报道了对4 738例年龄大于等于65岁且无慢性心衰的成年人长达12年随访的情况，随访结果称食用非油炸的鱼及鱼制品，可显著降低心衰发病率；其中，每周吃鱼3~4次可降低慢性心衰风险31%(HR：0.69，95%CI：0.52~0.91)[29]。另一项2010年的报道，研究团队对36 234例无心衰、心肌梗死(简称心梗)及糖尿病既往史的女性进行了相关随访。结果显示每周摄入2~3次鱼类，可以减少该人群首次心衰住院或住院死亡事件[30]。妇女健康行动(Woman's Health Initiative)研究共纳入84 493例50~79岁已经绝经的女性，在平均随访10年后发现进食非油炸鱼类和心衰发病率呈现负相关；该研究还提示，炸鱼摄取量的增加反而提高绝经后妇女的心衰风险[29]。一项来自日本的队列研究显示，在排除既往心脏疾病、卒中、癌症的人群中，鱼类及ω-3PUFAs的摄入均能显著降低心衰的发病率[31]。Robert等[32]开展的队列研究，分析了EPA与心衰发生率的关系。总共6 562例45~84岁的参与者接受了ω-3PUFAs基线测量(1 794例黑人，794例中国人，1 442例西班牙人和2 532例白人)。在平均13年的随访中，发生了292起心衰事件：128起射血分数降低心衰事件，110起射血分数保留心衰事件。结果显示EPA、DHA、二十二碳五烯酸(docosa-pentaenoic acid，DPA)均有显著的心衰预防作用(EPA，HR：0.73，95%CI：0.60~0.91；DHA，HR：0.51，95%CI：0.38~0.70；DPA，HR：0.59，95%CI：0.37~0.95)。然而，并不是所有的研究都得出鱼油与心衰发生率降低相关的结论。一些来自欧洲的临床队列研究则反映出鱼或鱼油的摄入并不能起到预防心衰的作用[33,34]。
已有大量临床研究揭示了鱼油对于已经具有心衰或缺血性心脏病症状患者的二级预防效果。GISSI心衰(GISSI-HF)研究是目前最大的以心衰患者为纳入对象，探讨鱼油对心衰预防效果的双盲安慰剂随机对照试验。本试验共计纳入6 875例缺血性心衰(50.43%)和非缺血性心衰(49.57%)患者，超声显示90.5%的纳入患者为射血分数降低心衰。经过3.9年随访，每日补充1g ω-3PUFAs可使总死亡风险降低9%(校正HR：0.91，95%CI：0.833~0.998)。重要的是，在射血分数≤40%的患者中，摄入ω-3PUFAs可减少全因死亡或心血管入院事件(HR：0.94，95%CI：0.88~0.99)；但对于射血分数>40%的志愿者中，未观察到这一现象(HR：1.02，95%CI：0.83~1.25)。此外，鱼油的摄入并不能显著降低参与者的心衰住院率(HR：0.94，95%CI：0.86~1.02)[35]。在后续一项基于GISSI-HF观察鱼油对心衰患者射血分数改变的研究中，与基线相比，ω-3PUFAs组射血分数在1年(+8.1%)、2年(+11.1%)、3年(+11.5%)均有显著提升，且显著优于安慰剂组1年(+6.3%)、2年(+8.2%)、3年(+9.9%)的状态[36]。
ω-3PUFAs在急性心梗后心衰患者中的作用鲜有研究。ω-3脂肪酸乙酯对急性心梗后左心室重构的影响(OMEGA-REMODEL)试验纳入了358例急性心梗患者，利用心脏磁共振成像评估心脏结构和组织特征。研究结果提示，与安慰剂组相比，服用ω-3PUFAs的患者左心室收缩容积指数下降5.8%(P＝0.017)，非梗死心肌纤维化降低5.6%(P＝0.026)，显著逆转了心梗后的左室重塑[37]。近期，一项大型临床对照研究提示了不一样的认知。脂肪酸在老年心梗患者中的作用(OMEMI)研究一共纳入了1 014例心梗后2~8周的70~82岁患者，随机将其分为ω-3PUFAs组与安慰剂组，进行为期24个月的随访。结果显示，尽管ω-3PUFAs组患者血浆EPA(+87%)、DHA(+16%)含量较安慰剂组均显著提高，但每日1.8g ω-3PUFAs的膳食添加较玉米油对照并不能显著减少心衰住院事件的发生(HR：1.19，95%CI：0.62~2.26)[38]。
其他的一些基于超声心动图及心衰事件的临床试验，也提示ω-3PUFAs对于预防或缓解心衰的作用存在极大的异质性。Nodari等[39]的双盲随机对照试验发现，2g/d的ω-3PUFAs摄入改善了133例扩张型心肌病患者的射血分数和心衰症状。在为期12个月的随访期间，ω-3PUFAs组患者射血分数较安慰剂组显著增加(+10.4% vs.-5.0%，P<0.001)，且ω-3PUFAs组心衰住院事件较安慰剂组明显减少(6% vs.30%，P＝0.000 2)[39]。在维生素D和ω-3PUFAs试验-心衰VITAL-HF研究中，服用维生素D和ω-3PUFAs的干预虽没有显著降低首次心衰住院率(HR：0.96，95%CI：0.80~1.14)，但能显著降低心衰患者再住院率(HR：0.86，95%CI：0.74~1.00)[40]。相反的是，近期来自JAMA的高心血管风险高TG血症患者的他汀类药物残留风险(STRENGTH)研究，再次对ω-3PUFAs的效益提出质疑。试验纳入22个国家的675所医院，共计13 078例(8 510例男性，4 568例女性)，进行为期平均5年的随访。纳入人群为已接受他汀治疗但依然表现为TG高、高密度脂蛋白胆固醇水平低的患者；该试验针对心血管高风险人群，在背景治疗中加入ω-3PUFAs羧酸制剂作为治疗，玉米油作为安慰剂对照，探究ω-3PUFAs对于主要心血管事件的预防情况。结果显示，即使患者的血浆EPA(HR：3.75，95%CI：3.65~3.86)、DHA(HR：1.50，95%CI：1.48~1.52)含量显著提升，且血浆总胆固醇(HR：0.96，95%CI：0.96~0.97)、TG(HR：0.82，95%CI：0.81~0.83)、高密度脂蛋白胆固醇(HR：1.01，95%CI：1.00~1.02)、ApoCⅢ(HR：0.88，95%CI：0.87~0.89)、超敏C反应蛋白(HR：0.89，95%CI：0.84~0.95)具有显著改善，但ω-3PUFAs羧酸制剂并不能减少新发心衰事件(HR：1.12，95%CI：0.88~1.42)[41]。此外，ω-3PUFAs的摄入会增加房颤发生的情况(HR：1.69，95%CI：1.29~2.21)[41]，这可能与ω-3PUFAs潜在的缩短心肌动作电位时程及QT间期相关[42]。
2016年欧洲心脏病学会指南关于ω-3PUFAs治疗症状性心衰患者，以降低心血管住院和心血管死亡的风险，给出了Ⅱb级推荐和B级证据[43]。美国心脏协会咨询委员会则于2017年将ω-3PUFAs补充剂治疗射血分数降低心衰患者列为Ⅱa类推荐和B级证据[44]。
多项大型临床研究的结果出现差异，可能存在诸多原因。第一，对于鱼类的摄食并未统一标准，地区鱼类的差异性可能会造成有效ω-3PUFAs摄入总量及组成存在区别。第二，不同人种可能存在ω-3PUFAs生物利用度的偏差，多项一级预防研究中，缺乏血浆ω-3PUFAs含量的检测，对试验结果的可信度存在影响。第三，鱼类中的污染物(甲基汞、多氯联苯等)存在增加心血管风险的潜在性[45]。近期的一项研究提示，膳食中摄入多氯联苯会增加高达40%的心衰风险[46]。心衰获益情况并非与鱼类的摄入量持续相关：当超过一定量的每周鱼类摄入时，并不能获得更高的心衰保护益处，相反会失去对心衰的预防作用[29,30,31]。鱼类中的污染物随着鱼肉摄入的增加也在人体中出现富集效应，可能掩盖甚至超过了鱼油对于心衰的预防效果。第四，目前很少有研究能够提供理想的ω-3PUFAs摄入剂量。ω-3PUFAs预防心衰的有效剂量的缺乏降低了临床证据水平。第五，ω-3PUFAs乙酯生物利用度高度依赖于膳食脂肪的存在：食物中的脂质可以刺激胆盐释放进入小肠，而ω-3PUFAs乙酯需要胆盐依赖的脂肪酶进行消化吸收[47]。人饮食、烹饪习惯的迥异导致ω-3PUFAs乙酯肠道吸收差异，影响临床疗效。第六，对于试验组ω-3PUFAs和对照组安慰剂的使用未能统一标准：矿物油潜在地抑制他汀吸收及促炎作用，可能是造成研究中阳性结果的原因；部分试验中选择纯化EPA乙酯，部分试验选择EPA、DHA复合制剂。虽然DHA水平被证实与心血管获益相关[48]，但目前缺乏设计合理的大型临床试验，评估纯化DHA对心血管结果的影响。第七，我们观察到STRENGTH研究的亚组分析中，基础治疗使用依折麦布的人群加用ω-3PUFAs能够显著减少主要心血管不良事件(HR：0.54，95%CI：0.36~0.86)[41]，这也提示，ω-3PUFAs作用的发挥可能与基础药物治疗密切相关。
炎症在心衰的发生发展中发挥重要作用，全身促炎状态是心肌结构和功能改变的重要原因之一。冠状动脉微血管内皮炎症降低邻近心肌细胞一氧化氮生物利用度、环磷酸鸟苷含量和蛋白激酶G活性，促进心肌肥大并降低心肌顺应性及促进心衰的发生发展[49]。此外，健康、衰老和身体成分Health ABC研究提示白介素-6、肿瘤坏死因子以及C反应蛋白等主要炎症标志物与老年人心衰风险显著相关，可作为心衰风险分层指标[50]。Halade等[51]在小鼠冠状动脉结扎的模型中发现，急性梗死心肌组织中白细胞高度表达脂氧合酶和来源于DHA的SPMs，以解决局部急性炎症反应。其他针对心梗后心室重塑的研究显示，外源性SPMs可显著减少梗死区面积、抑制炎症和纤维化的进展，进而改善心功能，预防心梗后心衰的发生[52,53]。另有研究显示，在压力负荷心衰小鼠模型中，18-羟基二十碳五烯酸(EPA衍生物)能显著抑制巨噬细胞介导的炎症激活，减少心肌纤维化，维持心脏收缩功能[54]。
心肌能量代谢改变与功能障碍在心衰的发生发展中也起重要作用，线粒体作为能量代谢的主场所，可以不断改变其状态，维持如细胞周期、免疫、凋亡、能量代谢等过程，在心衰的病理生理学中起着关键作用。有研究报道，EPA可通过抑制Drp1改变心肌线粒体形态，改善心肌代谢，降低心肌细胞的脂毒性[55]。棕榈酸、油酸等会提高c-fos、c-jun、核因子激活的B细胞的κ-轻链增强(nuclear factor-κ-gene binding，NF-κB)，活化T细胞核因子3(nuclear factor of activated T-cell，NFAT3)的mRNA表达，促进心室的重构；而DHA则能抑制棕榈酸、油酸的脂毒性，提示DHA对心肌重塑可能的保护作用[56]。
尽管在临床试验中，心衰能否从ω-3PUFAs中获益，依然存在极大的争议。但与临床证据等级更高的临床随机对照研究结果不同，大量基础研究在病理生理机制方面均指向ω-3PUFAs对于心衰的预防作用。一方面，基础机制的研究更深入底层，从微观的层面探索ω-3PUFAs在心衰发生发展中的作用，通过抑制炎症，调节能量代谢，改善血管内皮功能，延缓动脉粥样硬化进程等方面预防心衰；但是否能够从量变引发质变仍需要更多探索：ω-3PUFAs干预的最佳剂量如何，ω-3PUFAs干预的最短时间如何，ω-3PUFA应从几级预防开始才能发挥抑制心衰发展的作用，ω-3PUFAs配合何种基础药物治疗可以发挥最大的效果。另一方面，基础机制研究容易因已发表的研究结果造成适应偏倚，影响结论的真实性。这需要研究者们的共同努力，不断补充完善ω-3PUFAs对心衰作用的临床研究设计与基础机制研究。
本篇综述从临床及机制研究两个层面探讨了现今ω-3PUFAs与心衰之间的关系。尽管有关ω-3PUFAs和心衰的临床研究日益增多，研究设计完成度与证据等级逐步提高，但对于摄食ω-3PUFAs心衰能否显著获益这一观点上，依然争论不断。大量的临床试验证明了适量增加膳食ω-3PUFAs可以预防心衰，减少心衰住院及死亡事件，改善心衰患者临床症状及预后；基础研究也从分子机制入手，证明ω-3PUFAs可通过降低系统炎症、改善心肌能量代谢、降低细胞脂毒性等，抑制心肌重塑及心衰的发生。但依然存在不少的临床研究呈现出阴性结果，即ω-3PUFAs与心衰事件无相关性。这涉及纳入人群、调查问卷的可靠度、参与者饮食情况、药物背景等需要考虑的问题，有待研究者们的进一步探索。此外，心衰病理生理机制复杂，对于疾病分子机制的深入研究也更能帮助理解判断ω-3PUFAs与心衰之间的联系。
