应用Meta分析的方法评价辅助化疗治疗早期子宫平滑肌肉瘤(uterine leiomyosarcoma，uLMS)的临床效果。
检索PubMed、Embase、Cochrane图书馆、中国知网(CNKI)、中国生物医学文献数据光盘数据库(CBM disc)及维普数据库(VIP)中对比单纯手术和术后辅助化疗的对照研究。检索时间从建库至2021年6月。根据纽卡斯尔-渥太华量表(the Newcastle-Ottawa Scale，NOS)量表评价文献质量并提取资料。采用Rev Man 5.3进行异质性检验及Meta分析。
检出相关文献1 054篇，根据纳入排除标准最终入选7篇文献，入选病例共计437例，其中辅助化疗组(adjuvant chemotherapy，AC)188例，单纯手术组(isolated operation，IO)249例。IO组与AC组在术后总复发率(OR＝0.90；95%CI：0.60~1.34)、随访期死亡率(OR＝1.46；95%CI：0.07~31.72)上差异无统计学意义(分别P＝0.60，P＝0.81)。与单纯手术组相比，AC组均未降低术后局部复发(OR＝0.93；95%CI：0.56~1.54)、远处复发(OR＝1.27；95%CI：0.76~2.13)和局部+远处复发(OR＝0.89；95%CI：0.25~3.21)的发生率(分别P＝0.77、0.35和0.85)。两组患者在术后无病生存率(OR＝2.55；95%CI：0.98~6.67)上差异无统计学意义(P＝0.06)。亚组分析结果表明，纳入Ⅰ期患者的研究中和纳入Ⅰ、Ⅱ期患者的研究中AC组和IO组总复发率、局部复发和远处复发的差异均无统计学意义。
术后AC可能与早期uLMS手术患者复发率和死亡率无关联，因此AC的在这种情况下的作用尚不清楚，需要进一步的观察和随访。
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子宫平滑肌肉瘤(uterine leiomyosarcoma，uLMS)是一种罕见的肿瘤，约占所有子宫恶性肿瘤的2%和所有子宫肉瘤的65%[1]。目前，uLMS的分期是根据国际妇产科联合会(the International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO)2009年分期系统的分期标准[2]。全子宫切除术或联合附件切除是治疗该疾病的主要手段，但尽管进行了根治性手术，复发的风险仍然很高，在50%~70%[3]。近年研究提出，早期uLMS患者手术切除术后可以应用辅助治疗以改善肿瘤学预后[4]。
虽然目前还没有证据支持uLMS辅助治疗，但在过去的10年中，辅助细胞毒性化疗(adjuvant cytotoxic chemotherapy，AC)的使用量显著增加[5]。uLMS的高复发率为术后治疗提供了依据，但是最近的研究认为AC似乎并不能降低Ⅰ~Ⅱ期uLMS的复发风险和改善临床结果，AC的临床疗效尚未确定，尤其是在Ⅰ~Ⅱ期的早期疾病中[6]。
在早期uLMS患者中是否应用AC成为一个关键性问题，其结论尚未得到证实，因此本文对近年来对比单纯手术(isolated operation，IO)和AC治疗早期uLMS的文献做一Meta分析，评价AC对早期(Ⅰ~Ⅱ期)uLMS患者手术后复发和生存率的影响。
本研究通过检索PubMed、Embase、Cochrane图书馆、中国知网(CNKI)、中国生物医学文献数据光盘数据库(CBM disc)及维普数据库(VIP)从建库至2021年6月的相关文献，英文检索词为"adjuvant chemotherapy"或"adjuvant treatment"或"postoperative chemotherapy"和"uterine sarcoma"或"uterine leiomyosarcoma"，中文检索词为"辅助化疗"或"辅助治疗"或"术后化疗""子宫肉瘤"或"子宫平滑肌肉瘤"，临床研究，对照研究。
纳入标准：①比较单纯手术和术后早期AC治疗uLMS的对照研究；②病例数>10例；③研究结局指标包括总复发率、局部复发、远处复发、死亡率、无病生存等。排除标准：①单纯报道手术或AC治疗uLMS的文献；②总病例数≤10例；③无上述结局或数据不充分并未能索取到的文献；④重复发表或只有摘要无全文的文献。
对于每项研究详细提取了研究背景和特征(作者、国家、发表时间、研究类型、例数等)。提取的结局指标包括主要指标：总复发，随访期死亡；次要指标：局部复发、远处复发，无病生存等。
应用评价非随机对照研究的纽卡斯尔-渥太华量表(the Newcastle-Ottawa Scale，NOS)量表[7]对每项研究进行评估，该量表包括3个方面的评价：病例组与对照组选择方法、病例组与对照组的可比性、结果测量。评价分数越高质量越好，最高为8分，进行Meta分析所需的文献最好为5分或以上。
计数资料采用比值比(odds ratio，OR)为合并统计量，各统计量均以95%可信区间(confidence interval，CI)表示。P<0.05为差异有统计学意义。应用Rev Man 5.3进行Meta分析。合并指标前分别采用χ2检验、Cochran-Q检验进行异质性检验：根据χ2检验结果，若拒绝同质性假设，说明纳入研究具有异质性，应选择随机效应模型进行Meta分析；反之，说明纳入研究具有同质性，应选择固定效应模型进行Meta分析。I2评价异质性大小：I2<25%则异质性较小，25%≤I2≤50%则为中等异质性，I2>50%则为高度异质性。应用漏斗图估计是否存在发表偏倚，漏斗图不完整或不对称，提示可能存在发表偏倚。
共检出1 054篇文献，通过阅读文题和摘要，排除病例报道及与研究目的无关的文献989篇，初筛出65篇文献；进一步阅读全文排除50篇，筛选出15篇潜在合格文献；进一步排除无足够预后信息者5篇，数据重复者2篇，综述1篇，最终按照纳入和排除标准入选7篇文献[8,9,10,11,12,13,14]，其中1项为随机对照研究[8]，6项为观察性研究[9,10,11,12,13,14]，均为英文文献。文献纳入和排除流程见图1。
7项研究共入选病例437例，其中单纯手术(IO)组共249例，辅助化疗(AC)组共188例，纳入文献的背景信息和基线资料分别见表1。其中所有7项研究报道了IO组和AC组患者的总复发率[8,9,10,11,12,13,14]；2项研究报道了两组患者的随访期死亡[8,13]；2项研究完整报道了两组患者术后无病生存情况；分别有5项[9,10,11,12,13]、5项[8,10,11,12,13]及3项[9,10,13]研究报道了两组患者术后随访期局部复发、远处复发及局部+远处复发情况。NOS量表的结果表明纳入文献的质量较好，总共7项研究中6分为2项，7分4项，8分1项(表1)。
纳入文献的背景信息
纳入文献的背景信息
| 纳入研究(第一作者，发表时间) | 病例入选时间 | 研究类型 | 总例数(例) | 辅助化疗组(例) | 单纯手术组(例) | 肿瘤级别(FIGO分期) | 局部 | 远处 | 主要化疗药物 | 研究终点 | NOS评分(分) | 平均随访时间(月) |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Hornback[14], 1986 | 1973年11月至1982年7月 | 观察性研究 | 37 | 18 | 19 | Ⅰ期，Ⅱ期 | 未提 | 未提 | 多柔比星 | 总复发，无病生存， | 6 | 48 |
| Wu[13], 2006 | 1984年-2003年 | 观察性研究 | 40 | 9 | 31 | Ⅰ期 | 盆腔 | 盆腔以外 | 顺铂、多柔比星 | 总复发(局部、远处、局部+远处)，死亡 | 7 | 47 |
| Kim[12], 2009 | 1994年-2007年 | 观察性研究 | 16 | 8 | 8 | Ⅰ期 | 盆腔 | 盆腔以外 | 多柔比星、顺铂 | 总复发(局部、远处) | 7 | 29 |
| Ricci[11], 2013 | 1990年-2010年 | 观察性研究 | 73 | 39 | 34 | Ⅰ期，Ⅱ期 | 盆腔 | 盆腔以外 | 吉西他滨、多柔比星、顺铂 | 总复发(局部、远处) | 6 | 23.3 |
| Mancari[10], 2014 | 2007年-2013年 | 观察性研究 | 126 | 64 | 62 | Ⅰ期，Ⅱ期 | 阴道和盆腔 | 盆腔以外 | 吉西他滨、多柔比星 | 总复发(局部、远处，局部+远处) | 7 | 16~28 |
| Littell[9], 2017 | 2006年1月至2013年12月 | 观察性研究 | 110 | 33 | 77 | Ⅰ期 | 腹部和盆腔 | 腹部和盆腔以外 | 吉西他滨、多柔比星 | 总复发(局部+远处) | 7 | 40.5 |
| Hensley[8], 2018 | 2012年6月至2012年12月 | 随机对照研究 | 35 | 17 | 18 | Ⅰ期，Ⅱ期 | 盆腔 | 盆腔以外 | 吉西他滨/多西他赛、多柔比星 | 总复发(局部、远处)，无病生存，死亡 | 8 | 51 |
注：NOS，纽卡斯尔-渥太华量表。
随访期复发率：IO组共纳入249例患者，其中随访期复发133例；AC组共纳入188例患者，随访期复发102例。异质性检验结果显示，7项研究间不存在明显异质性(χ2＝7.04，P＝0.32，I2＝15%)，采用固定效应模型进行Meta分析。分析结果显示(图2，表2)：IO组与AC组的随访期复发率未见明显差异(OR＝0.90；95%CI：0.60~1.34；P＝0.60)。对纳入Ⅰ期和Ⅰ~Ⅱ期患者的文献进行了亚组分析后发现，纳入Ⅰ期患者(OR＝0.93；95%CI：0.46~1.86；P＝0.83)和纳入Ⅰ~Ⅱ期患者(OR＝0.89；95%CI：0.54~1.45；P＝0.63)的研究中IO组和AC组随访期复发率均无明显差异(图2)，且每个亚组的研究间无明显异质性。随访期死亡率：IO组共纳入49例患者，其中随访期间死亡发生10例；AC组共纳入26例患者，随访期死亡发生6例。异质性检验结果显示，3项研究间不存在异质性(χ2＝3.77，P＝0.05，I2＝73%)，采用随机效应模型进行Meta分析。分析结果显示(表2)，IO组与AC组的随访期间死亡差异无统计学意义(OR＝1.46；95%CI：0.07~31.72；P＝0.81)。
单纯手术(IO)组和辅助化疗(AC)组各研究结果比较的Meta分析
单纯手术(IO)组和辅助化疗(AC)组各研究结果比较的Meta分析
| 项目 | 研究 | 病例数（例） | 异质性 | 效应模型 | OR | 95%CI | P值 | ||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 辅助化疗组 | 单纯手术组 | I2（%） | P值 | ||||||
| 总复发 | 7项研究 | 188 | 249 | 15 | 0.32 | 固定 | 0.90 | 0.60~1.34 | 0.60 |
| 局部复发 | 6项研究 | 162 | 222 | 0 | 0.47 | 固定 | 0.93 | 0.56~1.54 | 0.77 |
| 远处复发 | 5项研究 | 137 | 153 | 48 | 0.11 | 固定 | 1.27 | 0.76~2.13 | 0.35 |
| 局部+远处复发 | 3项研究 | 106 | 170 | 61 | 0.08 | 随机 | 0.89 | 0.25~3.21 | 0.85 |
| 无病生存 | 2项研究 | 35 | 37 | 0 | 0.45 | 固定 | 2.55 | 0.98~6.67 | 0.06 |
| 随访期死亡 | 2项研究 | 26 | 49 | 73 | 0.05 | 固定 | 1.46 | 0.07~31.72 | 0.81 |
①局部复发：IO组共纳入222例患者，其中局部复发50例；AC组共纳入162例患者，局部复发34例。异质性检验结果显示，5项研究间不存在明显的异质性(χ2＝3.58，P＝0.47，I2＝0)，采用固定效应模型进行Meta分析。分析结果显示(图3A，表2)，IO组与AC组的局部复发差异无统计学意义(OR＝0.93；95%CI：0.56~1.54；P＝0.77)。对纳入Ⅰ期和Ⅰ~Ⅱ期患者的文献进行了亚组分析后发现，纳入Ⅰ期患者(OR＝0.78；95%CI：0.33~1.84；P＝0.56)和纳入Ⅰ~Ⅱ期患者(OR＝1.02；95%CI：0.54~1.93；P＝0.94)的研究中两组患者局部复发的差异均无统计学意义。②远处复发：IO组共纳入153例患者，其中局部复发41例；AC组共纳入137例患者，局部复发47例。异质性检验结果显示，5项研究间不存在明显异质性(χ2＝7.65，P＝0.11，I2＝48%)，采用固定效应模型进行Meta分析。分析结果显示(图3B，表2)，IO组与AC组的远处复发率未见明显差异(OR＝1.27；95%CI：0.76~2.13；P＝0.35)。对纳入Ⅰ期和Ⅰ~Ⅱ期患者的文献进行亚组分析后发现，纳入Ⅰ期患者(OR＝1.21；95%CI：0.28~5.15；P＝0.80)和纳入Ⅰ~Ⅱ期患者(OR＝1.28；95%CI：0.74~2.22；P＝0.37)的研究中两组患者的远处复发差异均无统计学意义。③局部+远处复发：IO组共纳入170例患者，其中局部+远处复发30例；AC组共纳入106例患者，局部复发17例。异质性检验结果显示，3项研究间存在中等异质性(χ2＝5.14，P＝0.08，I2＝61%)，采用随机效应模型进行Meta分析。分析结果显示(表2)，IO组与AC组的局部+远处复发率差异无统计学意义(OR＝0.89；95%CI：0.25~3.21；P＝0.85)。
IO组共纳入37例患者，其中无病生存17例；AC组共纳入35例患者，无病生存24例。异质性检验结果显示，2项研究间不存在异质性(χ2＝0.56，P＝0.45，I2＝0)，采用固定效应模型进行Meta分析。分析结果显示(表2)，IO组与AC组的无病生存率差异无统计学意义(OR＝2.55；95%CI：0.98~6.67；P＝0.06)。
由于早期uLMS应用AC有争议，本研究旨在通过Meta分析研究AC在早期uLMS治疗中的意义。本研究共纳入包括437例患者的7项研究，结果表明术后AC对早期uLMS患者的复发率和死亡率无影响，两组之间的无病生存也没有统计学差异，本研究也对Ⅰ期和Ⅰ~Ⅱ期的uLMS做了亚组分析，证实在纳入两类患者的研究中AC均对复发率无明显影响。
鉴于uLMS的发生率很低，在大多数研究中，入选患者的数量不足以充分阐明AC对早期uLMS预后的影响[11,12]。本文入选的绝大多数患者是FIGO 2009分期下的早期患者，仅有一项早期的研究[14]未应用标准的FIGO 2009分期，根据其标准应符合FIGO 2009分期下的早期uLMS，由于该疾病的罕见性，本研究也将这篇文献纳入进来，敏感性分析证实该篇文献不会对结果的稳定性产生影响。2016年Bogani等[15]发表的AC对早期uLMS患者的影响进行了Meta分析：360例患者的结果表明，与观察组相比，AC治疗并没有改善无病生存率，该研究样本量较小，也没有分析目前常用的化疗药物吉西他滨/多西他赛的效果。与之前的结果相比，本研究包括了437例患者及近期发表的目前常用化疗药物的研究，其中包括了一项前瞻性随机对照研究[8]。
考虑uLMS远处复发的风险较高，目前已经尝试使用了各种化疗方案。其中，吉西他滨/多西他赛联合方案在转移性uLMS患者中的总体反应率为27%~35.8%[16]，被认为是此类患者的标准化疗方案。在一项单中心Ⅱ期研究中，使用辅助吉西他滨/多西他赛联合方案治疗的2年无病生存率为78%，超过了历史预期[17]。随后，吉西他滨/多西他赛联合方案在早期uLMS的应用显著增加[9]。然而，随后的前瞻性随机对照研究(GOG277试验)并没有显示出更好的生存结果[8]，该研究旨在评估吉西他滨联合方案相比是否能改善生存率。该随机对照研究可以克服先前报告的观察性研究的局限性，但是由于研究的患者入组数目太少，这项研究提前结束。尽管样本量(n＝38)小于预期，AC组的总生存率为34.3个月(95%CI：25.3~43.3个月)，并不优于观察组46.4个月的总生存率(95%CI：43.6~49个月)。此研究是评估辅助吉西他滨/多西他赛联合方案治疗早期uLMS疗效的最大系列研究，其结果与我们的荟萃分析结果相似。
常规辅助治疗不能改善早期uLMS的可能原因为："使用错误的药物"和"治疗错误的患者"[18,19]。目前的研究需要确定比吉西他滨/多西他赛方案更有效的药物，因为后者已经在早期uLMS患者中进行了应用。迄今为止，提出的其他药物在uLMS中的客观反应率较低，如帕唑帕尼为11%[20]，特拉贝替丁为10%[21]；奥拉妥单抗在Ⅲ期试验[22]中被证明无效。此外，为了治疗可能受益于辅助治疗的适当人群，必须找到可靠的生物标志物，以确定风险最高的人群。在平滑肌肉瘤中，O6-甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶的表达、CD70抗体药物被认为是潜在的预测生物标志物[23,24]。因此，有必要做进一步研究，以提高我们对导致疾病攻击性行为的分子途径的理解，并发现预测生物标记，这可以确定能从早期uLMS的辅助治疗中获益的队列。
本研究也存在着一定的局限性：①入选研究的7篇文献中绝大多数为回顾性观察性研究，另外，各项研究的样本量较少，只有2项研究的病例数超过了100例，可能会影响结果的可靠性。②各研究间存在一定的异质性，如具体的化疗药物及随访时间等各个文献并不一致，可能导致异质性的发生。③发表偏倚：虽然进行了广泛的检索，仍不能排除潜在发表偏倚。
总之，与单纯手术患者相比，早期uLMS术后化疗并不能显著改善肿瘤学结果。鉴于这种疾病的罕见性和最近随机对照研究的过早结束，需要进一步地研究以确定预后因素，开发更好的治疗方法，并识别早期uLMS治疗反应的生物标记。
