流行病学研究发现抑郁影响心血管疾病的发病率和病死率，抑郁已被认为是心血管疾病发病的独立危险因素之一。心肺适能作为客观反映心肺健康的评价指标，与抑郁和心血管疾病密切相关。本文通过总结抑郁对心肺适能的影响，揭示抑郁患者体力活动减少的潜在病理机制，并通过分析运动锻炼对抑郁症状的改善和保护作用，研究心肺适能监测和运动疗法在临床中改善预后的价值。
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随着社会经济和人口老龄化的发展，心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)目前已成为我国城乡居民死亡的首位病因[1]。而抑郁作为影响人们生活健康重要的心理障碍，发病率也在逐年上升，我国精神卫生调查结果显示成人抑郁障碍终身患病率高达6.8%[2]，美国一项调查显示抑郁的发病率从2010的6.8%增长至2018年的7.1%，其中18~34岁成年人的占比增加了12.9%，提示抑郁在发病年龄上呈现逐渐年轻化的趋势[3]。世界卫生组织预测至2030年抑郁症将成为全球经济压力最大的疾病[4]。抑郁已被证明和心血管疾病的发病及预后相关[5]，心肺适能作为更好地反映健康水平并预测心血管疾病风险的指标，已有研究发现心肺适能的减低与抑郁的发病和严重程度相关[6]。但较少研究关注抑郁对心肺适能的影响。而了解抑郁是否影响心肺适能及作用机制，并对其进行早期监测和干预，有助于抑郁症状和心血管疾病风险和预后的改善。现就抑郁对心肺适能的影响和潜在机制的研究进展进行综述。
大量的流行病学研究显示，抑郁患者具有更高的心血管疾病风险，抑郁已被美国心脏病协会和欧洲心脏病学会认为是冠心病的独立危险因素之一[7,8]。抑郁不仅增加了心血管疾病的发病风险，同时增加了人群心血管疾病的死亡风险及全因死亡风险。我国两项大型队列研究——中国慢性病前瞻研究(China Kadoorie Biobank study，CKB研究)[9]和东风-同济研究(Dongfeng-Tongji study，DFTJ研究)[10]，分别纳入51万余名和2.6万余名成年受试者，通过前瞻性研究分析我国慢性病发生和发展的特征。CKB研究结果分析显示我国抑郁人群的心血管疾病死亡率及全因死亡率较非抑郁人群分别增加22%和32%，而在DFTJ研究中分别是17%和32%[11]。对于具有心血管疾病基础的患者，抑郁增加了其再发心血管事件的风险和再住院率。但抑郁对心血管功能影响的具体机制仍不明确，抑郁可能通过影响自主神经功能、下丘脑-垂体-肾上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA)轴功能、炎症反应和自身免疫、血小板活化、行为学改变等机制增加心血管疾病风险。各个机制可能相互作用，共同促进了抑郁对心血管疾病的影响。
体力活动是指能使能量消耗大于基础水平的任何形式的肌肉运动。抑郁的常见症状包括精力下降、缺乏兴趣和动力、易感倦怠。既往研究显示相较于非抑郁患者，抑郁患者的活动水平减低，Schuch等[12]通过对2 901例抑郁患者的体力活动进行Meta分析发现，抑郁患者相较于对照组每天进行体力活动的时间缩短了25%。但既往的研究多通过问卷方式来评估体力活动水平，研究结果难免受到情绪状态、认知功能等主观因素的影响，因而不能准确地反映心肺健康状况。
心肺适能指的是呼吸系统、循环系统及肌肉在持续运动中供氧的能力，作为人体健康水平的客观评价指标，具有良好的标准化测试试验，与心血管疾病具有更紧密的关联。目前常用的心肺适能评估方式为心肺运动试验，其他评估方式包括20米穿梭试验、6分钟步行试验等。心肺运动试验的评价指标包括最大摄氧量(VO2max)、二氧化碳排出量(VCO2)、每分钟通气量(minute ventilation，VE)、个人无氧阈(individual anaerobic threshold)、最大氧脉率(O2 pulse peak)、心率恢复(heart rate recovery)、摄氧效率斜率(oxygen uptake efficiency slope，OUES)等。大量的研究表明心肺适能和心血管疾病的发病风险、病死率以及肿瘤的死亡率相关[13]。OUES由摄氧量(VO2)和VE的对数回归曲线确定，作为心肺适能评价指标中的次极量参数，无需受试者达到最大运动强度，不易受运动动机等主观因素影响，是反映心肺适能的一项客观指标，也是一项能预测心血管疾病预后的指标[14]。基于大量的研究证据，美国心脏病协会于2016年推荐将心肺适能纳入临床实践中的常规监测指标，有助于完善心血管疾病的风险预测，进而优化心血管疾病的监测和预防。
而针对抑郁人群心肺适能的调查研究则发现抑郁症状和心肺适能呈负性相关，抑郁症状越重，心肺适能就更低。Olive等[15]针对儿童进行的前瞻性研究发现，抑郁症状对女童的心肺适能具有直接影响，其通过20米多阶段穿梭试验进行心肺适能的评估，研究结果显示儿童抑郁量表评分每增加10%，心肺适能下降约3%，在男童中也发现了相同的趋势，但可能由于青春期男童肌肉质量明显增加而部分掩盖了抑郁对心肺适能的影响。其横向研究发现抑郁症状的严重程度和心肺适能的减低相关，而纵向研究发现儿童时期抑郁症状的增加与青少年时期体力活动和心肺适能的减低相关。Boettger等[16]的研究发现在配比了年龄、性别、体质指数(body mass index，BMI)、每周运动度等因素后，仍发现抑郁患者个人无氧阈、VO2max、心率恢复等心肺适能指标相较于对照组明显减低。Popel等[17]调查了54例双相情感障碍患者和53例健康受试者，发现心肺适能在双相情感障碍患者中明显降低，而且抑郁症状越重，心肺适能降低越明显。我国的研究显示相较于单纯冠心病患者，焦虑合并抑郁的冠心病患者的运动耐量显著下降[18]，提示抑郁障碍对心肺适能的影响。既往有研究认为抑郁引起体力活动和心肺适能的减低是由于抑郁患者具有更低的自我效能，即心肺适能在抑郁和非抑郁患者中的差异受到认知功能等心理因素的影响[19]，而Hollenberg和Boettger的研究都考虑了抑郁对心肺适能的影响中心理因素参与的可能，但二者分别通过选取不易受心理因素影响的指标(OUES)及配比活动量的方式提出心肺适能的改变受心理因素影响可能小，即结果差异是抑郁对心肺适能本身的影响造成的[20]。既往有研究发现抗抑郁治疗，包括药物治疗和认知行为治疗等对心血管疾病合并抑郁患者的心理症状和心血管疾病预后的改善相关，其中心血管疾病预后的影响多选取心血管事件或死亡率等作为观察终点，少部分同时观察了受试者体力活动的变化。Huffman等[21]的研究发现对心血管疾病合并抑郁患者进行强化抗抑郁治疗后，试验组的杜克活动状况指数(Duke Activity Status Index，DASI)明显提高，提示增强抗抑郁治疗组的体力活动水平得到明显改善。
流行病学研究提示抑郁症状引起心肺适能的下降，但其相关的生理机制方面仍在探索之中，目前研究提出的可能机制包括：HPA轴和自主神经功能障碍、海马等大脑结构功能变化、线粒体功能障碍等。
HPA轴是人体重要的内分泌轴，在应激状态下调控肾上腺皮质激素的释放，HPA轴功能异常也被认为是抑郁发病机制之一。Stetler和Miller的一项涉及361项相关研究的Meta分析结果显示抑郁患者的血、尿、唾液均具有更高的皮质醇水平[22]。抑郁患者存在皮质醇水平升高，而皮质醇的分解代谢作用可以引起肌肉水平的减低，从而导致心肺适能的下降。自主神经系统异常是抑郁与心血管疾病风险联系中的一大机制，主要表现为交感神经活性增强、迷走神经活性减低，在抑郁人群中可以观察到反映自主神经功能的心率变异性等指标的异常。Herbsled等[23]的研究显示，除静息状态外，运动期间及运动后恢复期，抑郁患者的自主神经功能都发生了变化，且和心肺适能的变化存在相关性，提示抑郁人群心肺适能的减低可能和自主神经功能障碍相关。
抑郁的发生被认为和中枢神经系统结构和功能的改变相关，研究发现抑郁人群的脑皮质容量、神经元、胶质细胞数量减少，伴海马齿状回中脑源性神经营养因子的表达异常及神经元信号转导通路改变[24]，而Zotcheva等[25]的研究提示心肺适能的增强和脑实质分数、海马体积及总皮质体积相关。同时当HPA轴激活时，升高的糖皮质激素会引起海马应激受损，均提示大脑结构和功能的变化，尤其海马的结构和功能可能是抑郁影响心肺适能的可能生理机制之一。
线粒体功能障碍和氧化酶活性减低是抑郁发病的一种机制，研究发现抑郁患者肌肉组织中线粒体ATP生成率和海马组织中Na+-K+-ATP酶活性显著下降，尤其在应激介导的抑郁中，线粒体受损影响了神经细胞及肌肉细胞的功能，将进一步影响心肌收缩功能及细胞代谢[26]，提示线粒体功能障碍可能是抑郁影响心肺适能的潜在机制之一。
总体来说，除了行为认知的改变，如自我效能的减退和活动动机的下降，研究提示抑郁引起心肺适能下降存在病理生理过程的参与，但其具体机制尚未明确，仍需进一步的研究探讨。
抑郁症状引起心肺适能的减低，同时研究发现心肺适能的提升有助于抑郁症状的减轻及相关病死率的减少[6]。Rahman等[27]的研究发现心肺适能的提升程度与抑郁症状改善程度相关，提示运动锻炼作为治疗手段能够有效改善抑郁患者的心肺适能，同时心肺适能的改变是运动锻炼产生抗抑郁作用的可能生物学机制。当具有心理疾病的患者心肺适能明显降低时，给予运动治疗可以提升心肺适能并降低病死率，并且这种变化与体质指数(body mass index，BMI)的改变无关[28]，以心肺适能提升为目标的运动锻炼更能改善患者预后。研究发现青少年时期较高水平的心肺适能是抑郁发病的保护因素[29]，所以运动锻炼也被认为是预防抑郁发病的处方之一。Nikolakaros等[30]的研究提出儿童时期的抑郁症状是成年时期心肺适能减低的独立预测因素，并提出假设是儿童时期抑郁症状导致心肺适能的减低进而介导了抑郁症状从儿童到成年的发展，所以在儿童时期通过增加运动锻炼提升心肺适能可以阻断这个进程。运动锻炼改善抑郁症状的机制可能包括：运动可以提高自我认知和自我效能、在运动中获得更多的社会支持、运动促进海马的神经发育和生长、运动引起线粒体形态和功能的改变等。传统的抗抑郁治疗主要包括药物治疗和行为认知治疗，近些年的研究提出运动疗法在抗抑郁治疗中可以作为独立干预或辅助治疗方法[31]。Siqueira等[32]的研究发现相较于单纯药物治疗组，运动锻炼联合药物治疗在改善抑郁症状的同时，能够提升心肺适能，并且减少了达到同等抗抑郁疗效所需的药物剂量，提示运动锻炼是一种有价值的辅助治疗方法。相较于药物及行为认知治疗，运动治疗无相关药物不良反应，提示其独立治疗较适用于儿童及青少年的早期干预[33]，但同时需要严密的运动方案设计及监督指导。而对于中重度抑郁人群，运动疗法的研究多建立在药物治疗的基础上。而关于运动的具体频率和强度的选择，中等强度的运动足以减轻抑郁症状，但高强度运动对抑郁症状可能具有更好的改善作用。Weston等[34]的通过对273例接受运动锻炼的慢性病患者的Meta分析发现，高强度、高频率的运动干预对心肺适能的提升作用是中等强度的运动锻炼的2倍，但在合并多种慢性疾病患者中高强度训练的实施存在一定风险。Albinet等[35]的研究通过对36例久坐的老年人进行为期21周的运动干预，发现受试者心肺适能得到提高的同时抑郁水平也得到了改善，21周的游泳训练和有氧训练后受试者的最大摄氧量分别平均提高了15.8%和17.2%，同时其老年抑郁量表得分显著降低。Rethorst等[36]通过对多项随机对照试验的Meta分析提出：推荐每周至少3次，每次45~60min，持续10~16周的抗抑郁治疗的运动锻炼处方。考虑到抑郁患者自我效能的减低，相较于独立锻炼，更推荐在监督下进行运动锻炼以达到更好的效果[37]。
目前大量研究提示抑郁增加心血管疾病的发病率和病死率，心肺适能作为客观评价指标，与心血管疾病风险和抑郁症状均紧密相关。研究发现抑郁症状与心肺适能的减低相关，生理原因可能是抑郁患者活动水平减低，其背后可能的病理机制包括HPA轴的功能异常、海马结构变化和线粒体功能障碍等，这些病理机制有助于揭示抑郁对心血管功能影响。而通过运动锻炼增加心肺适能，有助于抑郁症状与心血管疾病风险和预后的改善，因此推荐抑郁人群进行个性化、适度的运动锻炼，并在临床上对抑郁患者进行心肺适能监测。
