急性髓系白血病(acute myeloid leukemia，AML)是成人最常见的急性白血病类型。特定基因突变在AML诊断、治疗及预后判断中均发挥重要作用。CCAAT增强子结合蛋白α(CCAAT enhancer binding protein α，CEBPα)的编码基因CEBPA突变是AML患者常见的基因突变之一，发生率为7.0%~15.0%^[1]。CEBPA突变分为单突变(氨基端或羧基端突变)与双突变(氨基端与羧基端同时突变)^[2]。多项研究结果提示仅CEBPA双突变患者具有独特的基因表达谱、临床特征与良好预后，而单突变患者与无突变患者临床表现及长期预后相似^[3,4,5,6]。AML伴CEBPA双突变包括生殖细胞突变(家系型)与体细胞突变(散发型)。家系型CEBPA双突变AML具有家族聚集倾向且发病年龄较早^[7]。CEBPA双突变AML主要为散发型，此类患者对化疗敏感，长期预后良好^[3,4,5,6]。然而，越来越多证据显示CEBPA双突变AML具有一定异质性，缓解后采用化疗巩固，患者复发风险高达30%~50%^[1,8]。因此，深入研究患者复发可能有助于进一步揭示此类疾病的生物学行为，进而为优化临床患者管理提供有益参考。现报道3例散发型CEBPA双突变AML患者复发后发生克隆衍变的研究结果。

目前相比于造血干细胞移植，采用化疗为基础的治疗模式，CEBPA双突变AML患者复发风险增高约30%^[1,8,9]。克隆衍变在AML发生、发展及复发中均发挥十分重要的作用^[10]。笔者现总结3例经标准治疗缓解后复发的CEBPA双突变AML患者，通过对比初诊及复发后骨髓白血病细胞基因突变结果，进而探讨此类白血病复发后克隆衍变模式。

2003年德国学者发表了第一篇CEPBA双突变AML患者复发后克隆衍变的文献，该研究共包括26例核结合因子AML，其中2例为CEBPA双突变患者^[11]。第1例患者在复发后CEBPA双等位基因之氨基端突变均发生重复；第2例患者复发后初诊时未发生突变的等位基因获得新的突变^[11]。该研究提示CEBPA双突变AML患者在复发后可发生等位基因新的突变。

2006年我国学者发表了第二篇报道，分析了22例CEBPA突变AML患者复发前后基因突变衍化情况，其中19例为双突变患者^[12]。复发后20例患者CEBPA突变类型与初诊一致，2例患者突变丢失^[12]。克隆分析显示患者初诊时CEBPA基因氨基端与羧基端突变可分布于等位基因的不同基因或同一基因上，复发后尽管CEBPA突变类型与初诊一致，但很多患者会发生突变位点等位基因分布的改变(即发病时一对等位基因的一个基因发生突变，而复发后另一个基因亦发生突变或仅存在该等位基因的突变)；单一等位基因突变者复发后突变丢失或获得新的突变并不常见。其中7例患者同时合并其他基因突变，2例患者具有FLT3-ITD突变，复发后1例患者突变丢失；2例患者复发后获得FLT3-TKD突变；3例患者具有N-RAS突变，其中1例患者复发后突变丢失^[12]。

2019年本课题组曾报道2例CEBPA双突变AML患者复发后克隆衍变情况^[13]。其中病例1复发后CEBPA基因突变未发生改变，但出现新的合并基因突变(SETD2突变)；病例2复发后CEBPA等位基因羧基端突变发生改变，同时出现新的合并基因突变(WT1突变)^[13]。本文中3例CEBPA双突变AML患者均进行了复发前后骨髓样本检测。病例1复发后出现了羧基端新的突变，合并基因突变无改变；病例2复发后羧基端基因突变缺失，同时获得新的突变基因(CSF3R突变)；病例3复发后CEBPA基因突变无改变，但合并基因突变(JAK2与TPMT突变)丢失。上述结果提示CEBPA双突变患者可能存在基因组不稳定或DNA损伤修饰机制异常^[14]，导致复发后CEBPA基因自身或合并基因发生突变类型的改变。此外，部分合并基因突变的出现可能对患者治疗方案选择具有一定指导意义，如CSF3R突变对芦可替尼敏感^[15]，可能是复发患者联合治疗的潜在选择。

综上，结合文献报道及本研究3例患者，可将CEBPA双突变AML患者复发后克隆衍变总结为以下3种类型：CEBPA不同等位基因突变的获得或缺失；CEBPA同一等位基因突变的获得或缺失；获得或丢失新的合并基因突变。因此，CEBPA双突变AML复发后克隆衍变包括CEBPA基因自身或合并基因突变，这些不同的克隆衍变类型是否与缓解持续时间长短、复发后治疗反应及不同基因遗传背景等有关尚待更多研究证实。