中枢性肌肉痉挛主要以脑卒中和脑瘫后肌肉痉挛为主，会遗留不同程度的运动和功能障碍，给家庭、社会带来沉重负担。现有的治疗方法有保守治疗及手术治疗，保守治疗又分为药物治疗与非药物治疗，药物治疗以肉毒碱等注射为主，有一定疗效，但持续时间有限；非药物干预措施较多，但均疗效欠佳且缺乏高质量的证据。外科手术虽有效，但属有创治疗。因此，寻找一种安全有效非侵入性的控制肌肉痉挛的方法就显得非常必要。近年来，体外冲击波疗法治疗脑卒中后肌肉痉挛及小儿脑瘫肌肉痉挛显示了良好的疗效，研究发现体外冲击波可通过调控终末神经感受器传导控制中枢性肌肉痉挛。人体正常的肌肉组织具有一定的修复能力，当一些因素导致其受损时，肌肉组织会通过调控基因表达及生长因子等启动相关的肌肉合成途径来修复受损的部位。如何调控肌肉代谢和促进其修复损伤是近年来的热点，研究发现体外冲击波可通过调控肌肉组织的卫星细胞及相关生长因子等调节相关肌肉代谢，从而促进损伤修复。本文就体外冲击波疗法控制中枢性肌肉痉挛及促进肌肉代谢方面的研究进展进行综述。
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中枢性肌肉痉挛是一种导致残疾的疾病，主要分为脑卒中后肌肉痉挛和脑瘫后肌肉痉挛。痉挛是上运动神经元综合征最常见的症状，在脑卒中初发的前12周内发生痉挛的患病率为45%，脑瘫导致的肌肉痉挛多为先天性，在新生儿多发[1,2,3,4,5,6]。痉挛是肌张力增高的一种形式，由上运动神经元病变引发的感觉运动功能紊乱导致，表现为间歇性或持续性的肌肉非自主激活，其通过疼痛和运动能力障碍从而对患者的康复产生不利影响[1]。目前，尽管痉挛的发生率高，但在中枢性肌肉痉挛及相关的运动障碍的病理生理机制上尚知之甚少[7,8]。对于痉挛的治疗方式多种多样，包括外科手术、针灸、电刺激、振动刺激、肌电图神经肌肉刺激、冷疗、运动拉伸、药物治疗及肉毒毒素注射等[9]。虽然这些方法都具有一定程度的治疗效果，但在安全性、有效性和持续性上都还有明显的不足之处。例如，肉毒毒素注射疗法有效，但侵入性强、持续时间短且治疗昂贵。手术治疗则更具创伤性，风险更高。因此，探究一种安全有效、创伤小、持续性强的治疗方法是当前临床康复领域研究的热点。
骨骼肌占人体体重的40%~45%，对机体活动至关重要。机体通过协调骨骼肌的收缩与舒张控制运动、保护关节稳定性、维持姿势及保持身体平衡。骨骼肌损伤是日常生活和运动中最常见的损伤类型，发生率为35%~55%，其愈合质量是影响人们生活质量和运动寿命的重要因素之一。而人体随意运动的发生需要健全的神经、运动系统以及神经系统对运动系统准确的支配，这一支配过程常通过神经肌肉接头、肌梭以及肌肉的各种感觉小体来完成。肌肉维持其正常的生理活动不仅对于人体日常活动有着极其重要的作用，而且对于运动中的肌肉损伤的恢复有着不可替代的作用。例如肌肉组织的卫星细胞、生肌细胞因子及胰岛素样生长因子等激素调控着肌肉细胞的再生，促进受损肌肉的修复，以维持人体的各种生理活动。
20世纪80年代，体外冲击波疗法(extracorporeal shock wave therapy，ESWT)应用于治疗泌尿系统结石以来[10]，ESWT以其独特的优势(非侵入性、方法简单、疗效显著、风险低、治疗周期短、并发症少等)不断被用于治疗肌肉骨骼系统的各种疾病，如肌肉运动损伤、钙化性肌腱炎、脑瘫和脑卒中等[11,12,13,14]。体外冲击波(extracorporeal shock wave，ESW)被定义为一种兼具声、力学特性的机械波，它的特性在于能在极短的时间内(约10ms)高峰压达到5×107Pa，而且周期短(10ms)，频谱广[(2~16)×108Hz]。尽管ESW缓解中枢性肌肉痉挛、促进肌肉代谢的机制尚不明确，但已经发现ESW可以有效控制中枢性肌肉痉挛且能够促进肌肉代谢及损伤修复。本文将就近年来ESW对肌肉痉挛及肌肉代谢的临床研究进行综述。
研究表明了ESWT是一种改善脑卒中患者肌肉痉挛安全有效的方法。Dymarek等[15]研究发散式体外冲击波治疗(radial ESWT，rESWT)对脑卒中患者手腕和手指屈肌肉痉挛的有效性。纳入的20例脑卒中后上肢肌肉痉挛患者按计划接受了rESWT，前臂腕屈肌、桡侧腕屈肌和尺侧腕屈肌的肌腹分别接受了1 500次脉冲冲击，能量密度均为0.03mJ/mm2，频率为4Hz。主要结局指标改良的阿什沃思量表(Modified Ashworth Scale，MAS)结果表明，rESWT应用后即刻较治疗前能有效降低桡腕和手指关节痉挛水平，并且疗效可以持续24h。同年Dymarek等[16]再次探究了ESW刺激对脑卒中患者上肢痉挛的影响，该研究证实了ESWT在降低脑卒中患者上肢肌肉痉挛性肌张力亢进水平方面的短期积极作用。
近年来的研究均表明ESWT改善脑卒中上肢肌肉痉挛是一种安全有效且疗效可维持较长时间的方法。Gjerakaroska等[17]分别在患者前臂尺骨的尺侧进行1 500次脉冲冲击及手部桡侧的骨间肌肉上进行3 500次脉冲冲击，频率为10Hz。MAS和手腕的被动背屈和残疾评估量表(Disability Assessment Scale，DAS)评分均显示ESWT是脑卒中后手部和手指痉挛减少的安全有效疗法，且疗效可持续3个月。Li等[18]研究了rESWT对脑卒中后痉挛患者的长期影响，纳入60例上肢痉挛的患者，结果显示接受rESWT的组别显著降低了手和腕部的屈肌肉痉挛水平，疗效最长可持续16周。特别是在手腕痉挛方面3次rESWT治疗比1次具有更明显、更持久的效果。
Troncati等[19]评估了ESWT对慢性偏瘫患者上肢肌张力和运动性的长期影响，分别于肩部内收肌和肘部屈肌的肌腹进行1 600次脉冲冲击，能量密度为0.105mJ/mm2，同时在手部屈肌的骨间肌进行800次脉冲冲击，能量密度为0.08mJ/mm2。结果MAS评分表明，慢性偏瘫患者ESWT后肌张力长期降低，可持续3~6个月，这与之前的研究一致；在Fugl-Meyer和被动运动范围(passive range of motion，pROM)量表结果中，虽然评分下降，但是上肢在灵活性、精确性和协调性方面要求极高，因此功能表现似乎不如预期的令人满意，这可能与本次试验选取的样本量有关，后续需要更加精确的试验来探究ESWT对运动功能障碍的影响。Daliri等[20]研究ESWT对脑卒中后腕屈肌肉痉挛的影响，结果表明ESWT治疗后，患者的痉挛状态显著改善，且可以持续5周。同时，研究还进行了Brunnstrom运动恢复阶段评估，结果显示ESWT对运动恢复无显著影响。这让我们有理由认为ESWT能够降低脑卒中患者的上肢肌肉痉挛，但是对于运动功能的恢复暂无明确积极作用。
Opara等[21]的系统综述表明，ESWT的应用可以有效地降低脑卒中后患者痉挛的肌张力，同时ESWT干预安全，没有产生不良反应。Dymarek等[22]为了考察ESWT应用于脑卒中痉挛患者的疗效，选取近20年来的17篇文献进行系统评价，结果显示脑卒中患者痉挛的主观(痉挛、疼痛和功能)和客观(运动范围、姿势控制、肌肉耐力、肌张力和肌肉弹性)指标均显著改善，表明ESWT在治疗痉挛方面的有效性。近年来其他相关的研究证据-系统评价和Meta分析也得到一致的结论[23,24,25,26,27,28]。
Yoldas等[29]对ESWT能否降低脑卒中患者踝关节足底屈肌的痉挛进行了一项随机对照试验(randomized controlled trials，RCT)研究。结果通过MAS、Tardieu量表及患侧踝关节活动范围(range of motion，ROM)指标表明ESWT组有显著的改善，说明ESWT对足底屈肌的痉挛有效。Radinmehr等[30]、Sawan等[31]对脑卒中患者足底屈肌肉痉挛进行ESWT，也发现其可以改善痉挛，与Yoldas等[29]结果一致。Moon等[32]发现MAS、阵挛评分，踝关节被动运动范围、下肢Fugl-Myer临床评估以及峰值偏心转矩和转矩阈值角生物力学评估，在治疗后立即得到显著改善，说明ESWT在治疗后即刻对下肢痉挛有效。但是在治疗4周后，这种有效性并未体现，这可能与ESW单位面积能量的差异有关。以上研究说明ESWT在脑卒中下肢痉挛的疗效可能体现在治疗后即刻，或者是治疗时单位面积能量不足。
Lee等[33]选取18例慢性脑卒中患者随机分为ESWT组和对照组，结果显示ESWT对痉挛的治疗是有效的。同时测量结果中治疗后随着时间的推移，跟腱长度(achilles tendon length，ATL)下降，肌肉束长度(muscle fascicle length，MFL)增加，支持肌束变化可能是痉挛的潜在机制。Radinmehr等[34]探究了ESWT对脑卒中后足底屈肌肉痉挛的效果，结果显示MAS治疗后即刻和1h内评分均显著改善，说明ESWT改善了足底屈肌肉痉挛，是一种有效的治疗措施；但是ESWT对Hmax/Mmax的比值没有影响，说明可能其并没有改变α运动神经元兴奋性，未能说明其机制，这与前面(上肢)结论不一致。Sohn等[35]试图通过研究F波(F wave)和H反射(H-reflex)，评估了ESWT对腓肠肌的痉挛变化和电生理效应。结果显示两组MAS具有显著差异，但F波和H反射无显著影响。这也让我们认为ESWT可以帮助治疗痉挛的脑卒中患者，但是F波和H反射的无差异性可以帮助排除ESWT对脊柱兴奋性影响的机制。
Cabanas等[36]评估ESWT在成人脑卒中患者下肢痉挛方面的有效性，研究纳入了12项研究(5项RCT、1项对照试验和6项前后对比研究)进行Meta分析。结果发现ESWT对下肢痉挛有有益作用，是一种在减少下肢痉挛、增加踝关节活动范围、改善下肢功能方面的安全有效且无不良反应的策略。Mihai等[37]也表明ESWT改善了脑卒中患者的下肢痉挛，其疗效持续长达12周，证明了其长期有效性。同时治疗过程中没有出现显著的短期和长期不良事件，证明其安全性令人满意。
Gonkova等[38]探讨了ESWT对脑瘫患儿肌肉痉挛的影响，研究选取25例患儿对其足底屈肌(腓肠肌和比目鱼肌)肌腹施加1 500次脉冲冲击。MAS和踝关节的被动运动范围(passive range of motion，pROM)结果显示在脑瘫患儿中，单次ESWT可以有效地降低痉挛性足底屈肌的肌张力，且肌张力的降低持续了4周，这一结果证实了ESWT是一种治疗脑瘫患儿肌肉痉挛的安全有效方式。Amelio等[39]也发现ESWT可减少脑瘫患儿足底屈肌张力，且疗效可持续4周。
蔡秀娅等[40]进行ESWT对痉挛性脑瘫患者小腿三头肌的疗效观察，选取40例患者，以2 000次脉冲冲击于患者小腿三头肌肌腹治疗，采用MAS、足背屈角、腓肠肌和比目鱼肌剪切波传播速度进行评估。结果显示，ESWT可以缓解痉挛性脑瘫小腿三头肌张力且疗效可以在治疗后至少维持3个月。林永杰等[6]探究ESWT结合康复治疗对痉挛性脑瘫的有效性，结果显示治疗组显著降低了小腿三头肌和腘绳肌的肌张力，增加了关节活动，改善了下肢活动，可持续1个月左右。研究表明，ESWT在治疗痉挛性脑瘫方面的有效性。因而，结合上述研究我们可以认为ESWT对于脑瘫患儿的肌肉痉挛是有效的，并且其结合康复也能有效地改善痉挛性脑瘫，并且可持续较长时间[41,42]。
Park等[43]对ESWT治疗痉挛性脑瘫患儿腓肠肌肉痉挛的疗效进行观察，结果显示3次ESWT在减少肌肉痉挛方面比1次ESWT会更有效，表明ESWT治疗的有效性可能取决于ESW治疗的次数。Oh等[24]一项Meta分析显示ESWT可以有效地降低痉挛水平，效果可持续12周。但是研究表明ESW的治疗次数和作用部位对降低痉挛是没有显著影响的，这与Park等[43]的结论是矛盾的，具体结果可能需要进一步的试验探究。
目前，ESWT已逐步应用于治疗痉挛并且取得较好的疗效，但是相关的作用机制并未得到明确的阐述。在已经进行的研究中，不同的研究者提出了相关的机制。一氧化氮(nitric oxide，NO)合酶在身体中的各个部位中广泛存在，通过其产生的NO在许多生理变化中起着关键的作用，例如血管扩张、新生血管生成、免疫及抗炎反应。同时，NO合酶也在周围神经系统中参与神经肌肉接头的合成，在中枢神经系统中参与包括神经传递、建立突触可塑性及记忆等重要的生理功能[44,45]。ESWT治疗痉挛最著名的机制是ESW增加了NO的形成，大致认为ESW可能增加中枢和外周神经元内神经元型NO合酶的表达，导致中枢神经系统的突触可塑性，以及在外周神经系统中建立新的连接，同时还进一步增加肌肉和肌腱新生血管形成，从而改善肌肉痉挛[16,46]。
Kenmoku等[47]研究ESW对神经肌肉接头处(neuro-muscular junctions，NMJs)的影响，于大鼠右小腿肌肉的中心区域施加2 000次脉冲冲击，能量密度为0.18mJ/mm2，通过罗丹明－α－邦加罗毒素(分子探针)测量NMJs、最大复合肌肉动作电位(compound muscle action potential，CMAP)幅度和潜伏期测量神经肌肉的传递作为主要的检测指标。结果显示ESW可以造成NMJs的神经传导短暂性的功能障碍。目前相关的电镜下NMJ形态学研究表明ESWT处理后不规则的终板周围轴突末梢和肌纤维无明显变化，结构正常，无明确损伤表现，且突触前膜及囊泡也未受到影响。但暴露于ESWT下的肌肉可被选择性破坏NMJ的终板但损伤仅仅存在于突触后膜，其可能的原因可能是由于ESW对突触后膜的乙酰胆碱受体(acetylcholine receptors，AChRs)的破坏，导致其减少所致(因为乙酰胆碱的数量会影响突触后膜的厚度)[48]。我们由此可提出一种新的ESWT治疗肌肉痉挛和肌张力障碍可能的机制，即通过选择性地破坏神经肌肉接头处的端板，阻碍神经功能的传递，从而达到治疗效果。
还有研究提出ESWT可能通过改变肌肉自身的结构和性质来达到治疗肌肉痉挛的目的。Lee等[33]通过ESWT治疗后ATL下降，MFL增加，说明肌肉肌束的结构和性质变化可能是其治疗肌肉痉挛的潜在机制。Cabanas等[36]通过对12项肌肉痉挛的研究进行Meta分析，发现似乎ESWT在肌张力、细胞外基质和肌纤维化中的作用比在神经水平上的作用更大，可以支持ESW影响痉挛性肌肉流变特性的假设。Wu等[49]提出ESW可以打破肌动蛋白和肌球蛋白之间的功能联系，从而减少痉挛肌肉结缔组织的僵硬和纤维化，从而减少肌肉痉挛。Mori等[50]和Marinelli等[51]认为ESWT最可能的作用机制是ESW对肌纤维化和肌张力亢进的其他非反射性成分的直接影响，即非反射性肌张力亢进的减少可以改变肌肉纺锤体的兴奋性，从而导致痉挛的继发性减少。
人体的骨骼肌组织由多核肌纤维、细胞外基质、血管和神经组成。肌纤维是骨骼肌的基本结构单位，在胚胎发育阶段由中胚层的肌肉祖细胞融合形成。骨骼肌具有维持基本生命活动的重要功能，如运动、姿势行为和呼吸。因此，维持工作骨骼肌肉组织对于身体的正常运作至关重要[52]。幸运的是，成年哺乳动物骨骼肌是少数能够有效再生以应对损伤或损伤的组织之一。哺乳动物骨骼肌能够在运动或受伤后自我修复。正常人群的肌肉合成代谢一般分为3个阶段。其分别为：肌肉合成代谢第一阶段(初始反应)，在训练中即刻发生的肌肉化学变化，这为后来的修复和生长提供基础。肌肉合成代谢第二阶段(基因表达)，组织敏感和同化激素的局部增加，特征生长因子基因表达-在任何信息传递到肌肉细胞告诉细胞要生长之前，有相互作用。肌肉合成代谢第三阶段(肌肉修复)，局部肌肉组织在第一阶段和第二阶段做好了准备，在第三阶段，激素和生长因子继续完成工作。而这种非凡的再生能力依赖于卫星细胞。通常，卫星细胞保持在基底层下方的静止状态。而在肌肉损伤或疾病时，这些静止的干细胞立即被激活，增殖，同时迁移到受伤部位，与受损的肌纤维融合或分化形成新的肌纤维。
曹宇等[53]通过ESW对大鼠骨骼肌损伤修复进行研究，发现不同组别的生肌决定因子(myogenic determinant，Myod)表达均呈现先上升后下降的表达趋势，说明骨骼肌损伤后由损伤期进入修复期，肌卫星细胞被激活开始增殖和分化；而肌肉生长抑制素(myostatin，Mstn)蛋白各组表达量均随着时间的延长呈现先上升后下降的趋势，在第4天时表达量最高，但是ESWT组各强度组的表达量较对照组低，差异具有统计学意义，这与已有研究结果一致，Mstn在损伤的肌肉中呈高表达。此项研究证实了ESW能够促进肌卫星细胞的增殖分化，并且呈现剂量依赖性地上调Myod表达，同时下调Mstn的表达，从而有效促进骨骼肌损伤修复，这项研究同时为临床应用ESW治疗骨骼肌损伤及治疗强度的选择提供理论依据[53]。同样，骨骼肌损伤的修复过程与成肌调节因子及生长因子等的调控紧密相关，它们的启动和传导又需要信号通路的激活。其中，胰岛素样生长因子-1(insulin-like growth factor 1，IGF-1)、磷脂酰肌醇-3激酶(phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K)和蛋白激酶B(protein kinase B，PKB，也称AKT)构成的信号通路是重要途径之一。目前研究发现IGF-1/PI3K/AKT通路能够调控成肌相关因子，使处于增殖状态的肌卫星细胞增多，促进骨骼肌蛋白质合成，进而修复肌肉的损伤[54]。并且此项研究结果也显示，发散式冲击波可能通过上调IGF-1的表达，对PI3K的表达产生一定促进作用，调控p-AKTs473磷酸化，激活IGF-1/PI3K/AKT信号通路，调控成肌因子的变化，从而在一定程度上正向调控骨骼肌钝挫伤的再生修复。
Mattyasovszky等[55]进行了ESWT调节人体骨骼肌细胞的活力和基因表达的研究，选取脊柱手术成年患者的骨骼肌细胞，肌肉细胞在体外暴露于具有不同能流密度(energy flow density，EFD)的ESW。结果中配对盒蛋白7(paired box protein 7，Pax7)，神经细胞黏附分子(neural cell adhesion molecule，NCAM)，肌源因子5(Myogenic factor 5，Myf5)和成肌分化因子(myogenic differentiation，MyoD)作为肌肉细胞标志物的细胞活力和基因表达与作为对照的未处理的肌肉细胞进行比较。最后试验的结果表明分离的肌肉细胞对卫星细胞Pax7的标志蛋白以及肌肉细胞标志物NCAM、MyoD和Myf5呈阳性。并且在低EFD下暴露于rESW可增强细胞活力，而较高的EFD则不会产生显著的影响。通过上述研究，我们有理由相信ESWT可能通过影响人体骨骼肌细胞活力，并调节肌肉细胞的生长因子和基因表达，来改善和修复受损伤的肌肉。
尽管ESW治疗痉挛的相关机制已经从神经肌肉接头、肌肉本身的变化等方面提出相关的理论，但目前缺乏具体分子生物学的研究证据如信号通道及基因等。这仍需要进一步的实验来为ESWT改善肌肉痉挛提供更加具有说服力的证据。
此外，治疗部位的选择以及精准的定位将会更加有助于患者病情的改善。目前对于ESWT的应用部位，多数研究是在肌腹中点或肌腱处进行，即认为ESWT治疗痉挛和肌张力障碍可能的机制是通过选择性地破坏神经肌肉接头处的端板，阻碍神经递质的传递，从而达到治疗效果。Yoon等[56]在比较于肌腹和肌腱处应用ESWT对脑卒中患者上下肢痉挛的影响，结果表明ESWT是一种有效的方法，但是无论那个部位的疗效都没有显著差异。这与之前认为的在肌腱处应用ESWT更有效的结果是不同的。但上述研究中患者数量、观察时间及未纳入女性，因此不能肯定ESWT作用于肌肉不同部位的疗效是没有差异的。
定位方面，在以神经入肌点密集区域为主进行定位的方式上超声具有独特的优势，其能够清晰地显示人体内部的组织结构并通过超声波的指向性能够对病变进行准确的定位，而且能实时观察组织解剖结构的动态变化，其准确性和安全性更高。例如高频超声不仅能够扫描/区分周围神经，还可以扫描/区分构成皮肤神经和运动神经的主要分支。最近有在超声引导下向尺神经深支注射乙醇以缓解脑卒中患者手部痉挛的文献报道，因为超声能够可视化很小的神经从而避免重要的脏器和主要的血管神经的损伤并且更加准确地将能量作用到治疗部位，从而发挥更好的疗效[57]。而在ESWT对痉挛的应用中尚缺乏如何更加准确地作用于靶点，之后中枢性肌肉痉挛的研究可以尝试先利用超声定位找到神经支配肌肉入肌点再使用ESW进行治疗，以保证适宜的能量能精确达到需要的部位，从而达到更好的效果。
ESW通过物理效应和生物效应对机体产生作用，但这两种效应均取决于冲击波的能级和EFD[58]。Kenmoku等[59]探究不同能量模式对ESW疗效的影响，于雄性Sprauger-Dawley大鼠的右腿施加不同EFD和脉冲冲击ESW，其左腿作为对照。结果显示在总能量为360mJ下，EFD为0.09mJ/mm2下施加4 000个脉冲和EFD为0.18mJ/mm2下施加2 000个脉冲，相对于对照组而言暴露于ESWT下肌肉的CAMP振幅显著降低，而总能量为180mJ则未观察到CAMP振幅的显著变化。因此，总能量和EFD的大小对ESW的疗效的影响是非常重要的，具体的治疗采取更加精准的方案能保证更好的疗效。同时，使用ESW治疗的次数也值得我们进一步去探索，以期达到更好的疗效。
目前，研究发现ESW可以调节肌肉卫星细胞的增殖分化并且促进相关的基因的表达，从而促进肌肉细胞的损伤修复，为临床上ESW治疗肌肉损伤提供了相应的理论依据。但是ESW与卫星细胞和相关因子通过什么类型的信号通道来实现信息的传递却还未得到明确的阐述，这需要我们进行试验研究，来为ESW促进肌肉修复提供更加可靠的证据。同样的，我们也相信同肌肉痉挛一样在使用ESW进行治疗时如何选择有效且适宜的能量准确地作用于肌肉相应的部位以期达到满意的疗效将是值得我们去进行探索的问题。
