血管内机械取栓是近年来急性缺血性卒中治疗领域的重要进展。既往已有充分的循证医学证据表明，血管内取栓治疗对发病24h内的前循环大血管闭塞性卒中安全有效。与前循环大血管闭塞性卒中相比，急性基底动脉闭塞单纯药物治疗的死亡率和致残率更高，而取栓治疗对这部分患者的有效性和安全性一直缺乏高级别的循证医学证据支持。随着近期后循环机械取栓临床研究结果的陆续报道，尤其是《新英格兰医学杂志》最新发表的BAOCHE以及ATTENTION研究阳性结果的问世，急性基底动脉闭塞的取栓治疗有了新的进展。因此，本文将对急性基底动脉闭塞的取栓治疗研究进展及未来展望作一述评，旨在为临床实践中急性基底动脉闭塞的机械取栓治疗提供参考。
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对于前循环大血管闭塞性卒中患者，以机械取栓为代表的血管内治疗的有效性和安全性已经得到了充分的循证医学证据支持，其取栓治疗的适应证也在不断拓展[1,2,3]。与前循环大血管闭塞相比，急性基底动脉闭塞导致的后循环卒中病情往往更加严重、预后更差，经积极的药物治疗患者的死亡或重度残疾比例仍高达70%，是公认的最严重的一类卒中[4,5]。然而对于急性基底动脉闭塞所导致的后循环卒中，因为一直以来缺乏高级别的循证证据支持，血管内取栓治疗是否安全有效尚不确定。
近年来，国际上针对急性基底动脉闭塞的血管内治疗是否安全有效这一重要临床问题有多个高水平的研究成果陆续发表，为急性基底动脉闭塞的血管内取栓治疗逐步建立了高级别的循证依据[6,7,8,9,10,11,12]。尤其是近期《新英格兰医学杂志》同期发表了来自中国的两项急性基底动脉闭塞取栓治疗的随机对照研究成果——中国急性基底动脉闭塞血管内治疗临床试验(Basilar Artery Occlusion Chinese Endovascular Trial，BAOCHE)[11]以及急性基底动脉闭塞的血管内治疗试验(Endovascular Treatment for Acute Basilar-Artery Occlusion，ATTENTION)[12]研究，其阳性结果令人鼓舞，有望推动急性椎基底动脉闭塞取栓治疗指南的改写。本文将围绕近年来后循环机械取栓领域的研究进展及未来展望作一述评。
由于急性基底动脉闭塞的发病率较低，仅占所有缺血性卒中的1%~3%和颅内大血管闭塞(large vessel occlusion，LVO)卒中的10%，对其开展随机对照研究非常困难，早期关于急性基底动脉闭塞治疗策略的研究多为病例系列报道和前瞻性注册登记研究[4,5]。从基底动脉国际合作研究(Basilar Artery International Cooperation Study，BASICS)注册登记研究开始[6]，急性基底动脉闭塞血管内治疗较大样本的前瞻性注册登记研究和多中心随机对照研究逐渐开展。
BASICS注册登记研究是一项前瞻性、国际的观察性注册登记研究，共收集了2002年至2007年连续入组的619例急性基底动脉闭塞患者，以评估单纯抗栓治疗、静脉溶栓治疗、血管内治疗3种不同治疗方式对急性基底动脉闭塞患者的预后差异。其中27例患者因为未接受任何治疗被排除，最终有592例被纳入统计分析，包括单纯抗栓治疗183例，静脉溶栓治疗121例，血管内治疗288例。研究结果比较了不同治疗方式的患者1个月时的不良预后比例[不良预后定义为改良Rankin量表(Modified Rankin Scale，mRS)评分4~6分]，结果显示：在临床表现为轻中型的患者中，静脉溶栓[校正风险比(adjusted risk ratio，aRR)＝0.94，95%置信区间(confidence interval，CI)：0.60~1.45]和血管内治疗(aRR＝1.29，95%CI：0.97~1.72)并未较单纯抗栓治疗显著改善患者的不良预后；且与静脉溶栓相比，血管内治疗还增加了不良预后的风险(aRR＝1.49，95%CI：1.00~2.23)。对于临床表现为昏迷、闭锁状态或四肢瘫痪的重型患者，静脉溶栓组(aRR＝0.88，95%CI：0.76~1.01)和血管内治疗组(aRR＝0.94，95%CI：0.86~1.02)与单纯抗栓治疗组相比不良预后风险较低，但无明显的统计学差异；血管内治疗组与静脉溶栓组不良预后风险相当(aRR＝1.06，95%CI：0.91~1.22)。BASICS注册登记研究并没有证实急性基底动脉闭塞经血管内治疗要优于静脉溶栓等最佳药物治疗。然而，由于BASICS注册登记研究是十几年前完成的，当时采用的血管内治疗器械较落后；随着新型血管内治疗技术和机械取栓再通装置的问世，缺血性卒中的救治理念也在不断更新，其研究结果可能并不适用于临床实践，亟需开展进一步的临床研究。
椎基底动脉闭塞血管内治疗对比标准药物治疗(The Endovascular Treatment versus Standard Medical Treatment for Vertebrobasilar Artery Occlusion，BEST)研究是国际上完成的第一项急性椎基底动脉闭塞机械取栓的多中心、随机对照研究[7]，旨在探索血管内治疗相较于标准药物治疗对椎基底动脉闭塞的估计时间在8h内的患者的有效性和安全性。由于入组缓慢、跨组率高，BEST研究入组了131例后被提前终止，并未完成预设的344例的入组目标。所有患者按1∶1随机分配至血管内治疗+标准药物治疗组或标准药物治疗组。研究的主要有效性终点为90d良好预后mRS评分0~3分的比例，主要安全性终点为90d死亡率。意向性分析(按患者的随机分组情况统计数据)结果显示，血管内治疗联合标准药物治疗未展现出优于标准药物治疗的90d良好预后率[42% vs.32%，校正比值比(adjusted odds ratio，aOR)＝1.74，95%CI：0.81~3.74，P＝0.23]，90d死亡率也无统计学差异(血管内治疗组33% vs.标准药物组38%，aOR＝0.80，95%CI：0.37~1.64，P＝0.54)。由于研究存在较高的跨组率[17/131(13%)]，BEST研究还应用符合方案集(per-protocol，PP)和根据患者实际接受的治疗(as-treated，AT)两种统计分析方法展示了研究结果。虽然PP分析和AT分析的结果显示血管内治疗联合标准药物治疗的疗效优于标准药物治疗，但是随机对照研究设计中最重要的统计分析方法意向性分析结果为阴性，BEST研究最终未能证实血管内治疗对急性椎基底动脉闭塞的有效性。
BASICS随机对照研究是最早设计的关于后循环机械取栓的多中心随机对照研究[8]，旨在探讨血管内治疗对基底动脉闭塞的估计时间在6h内患者的疗效。BASICS研究共入组了300例患者，1∶1随机给予血管内治疗+标准药物治疗或标准药物治疗。研究的主要有效性终点为90d时mRS评分0~3分的比例，主要安全性终点为治疗后3d内症状性颅内出血发生率和90d死亡率。与BEST研究结果类似，BASICS研究的意向性分析结果也并未证实取栓治疗在90d良好预后方面优于单纯药物治疗，血管内治疗组44.2% vs.标准药物治疗组37.7%[风险比(risk ratio，RR)＝1.18，95%CI：0.92~1.50]，两组的安全性终点方面也无差异。与BEST研究相比，BASICS研究的跨组率相对较低(血管内治疗组1.9%，标准药物治疗组4.8%)。该研究的亚组分析结果提示，对于基线美国国立卫生研究院卒中量表(National Institute of Health stroke scale，NIHSS)评分≥10分的患者，血管内治疗显示出了潜在获益(RR＝1.45，95%CI：1.03~2.04)。
前循环大血管闭塞性卒中经血管内再通治疗有效，后循环大血管闭塞经血管内再通治疗能快速开通闭塞血管、理应有效。但是BEST和BASICS随机对照研究作为领域内最高水平的循证证据均未能证实血管内治疗优于标准药物治疗。另外，最新的大样本量前瞻性注册登记研究-急性基底动脉闭塞血管内治疗研究(The Endovascular Treatment for Acute Basilar Artery Occlusion Study，BASILAR)[9]和ATTENTION[10]研究均提示血管内取栓治疗的疗效优于标准药物治疗，BEST研究和BASICS随机对照研究的荟萃分析也提示，对基线NIHSS评分≥10分的患者血管内治疗显示出了潜在获益。从BASICS注册登记研究中血管内治疗患者占比最多、BEST和BASICS随机对照研究入组缓慢以及BEST研究的较高跨组率我们可以看出，许多卒中中心倾向于对急性基底动脉闭塞患者进行取栓治疗而非单纯药物治疗。尽管缺乏高级别的循证医学证据，但是很多中心将血管内治疗作为急性基底动脉闭塞患者的首选方式。但是具体的血管内治疗指征应如何把握？后循环大血管闭塞的血管内治疗的疗效最终能否在随机对照研究中证实？
继BASICS和BEST随机对照研究发起之后，BAOCHE研究成为第3个关于后循环取栓治疗的多中心随机对照研究[11]。该研究是一项前瞻性、多中心、开放标签、盲法终点评估的随机对照临床研究，研究目的是评价对于发病6~24h内的急性基底动脉闭塞患者，使用血管内机械取栓的有效性及安全性。针对急性基底动脉闭塞的血管内治疗，先于BAOCHE研究发起的BASICS、BEST两项随机对照试验分别选择了6h和8h的时间窗。为了与这两项试验的时间窗互补，BAOCHE研究选定了发病6~24h的时间窗，同时将入组患者的基线NIHSS评分定为≥6分(排除了轻型卒中患者)，并首选使用计算机断层血管造影(computed tomographic angiography，CTA)原始图像和磁共振弥散加权成像对入组患者进行后循环Alberta卒中项目早期CT评分(Alberta Stroke Program Early CT Score，ASPECTS)评分和脑桥中脑指数评分(后循环ASPECTS评分≥6分和脑桥中脑指数评分≤2分才能考虑入组)，从而更准确地筛选患者，克服了后颅窝平扫计算机断层扫描(computed tomography，CT)成像容易受到颅骨伪影影响、核心梗死区评估不准确的缺陷。入组患者按照1∶1的比例，应用最小化随机法分组到取栓组和对照组。所有患者入组后根据最新的中国急性缺血性卒中治疗指南给予标准药物治疗，随机进入取栓组的患者应用可回收支架进行取栓治疗。
因在期中分析时主要疗效终点指标差异明显而提前终止，研究结果于2022年10月13日发表于《新英格兰医学杂志》。在纳入统计分析的217例患者中，取栓组和对照组分别有46%和24%的患者达到主要疗效终点(90d mRS 0~3分)，两组之间具有显著统计学差异(校正率比1.81；95%CI：1.26~2.60，P<0.001)。在安全性结局上，根据卒中溶栓安全实施监测研究(Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke-Monitoring Study，SITS-MOST)标准定义的症状性颅内出血率在取栓组和对照组的比例分别为6%和1%(RR＝5.18；95%CI：0.64~42.18)。90d的死亡率在取栓组为31%，对照组为42%(aRR＝0.75；95%CI：0.54~1.04)。取栓组手术并发症的比例为11%。BAOCHE研究中取栓组患者应用颅内支架置入或者球囊血管成形的高比例(60例，55%)，也提示在以颅内动脉粥样硬化为主要卒中病因的中国人群中，急性基底动脉闭塞患者施行急诊取栓联合急诊血管成形术可能是更有效的手术策略。BAOCHE研究严格执行研究方案保证了较低的跨组率(取栓组4例，标准药物组1例)，这也是保证此研究成功的关键。
ATTENTION随机对照研究[12]和BAOCHE研究同期发表在《新英格兰医学杂志》。研究共纳入了基底动脉闭塞的估计时间在12h以内的340例患者，按照2∶1随机分配至血管内治疗+最佳药物治疗组(取栓组)或最佳药物治疗组(对照组)。主要有效性终点为90d良好功能预后(mRS评分0~3分)比例，主要安全性终点为24~72h的症状性颅内出血率、90d死亡率。结果显示，取栓组和对照组分别有46%和23%的患者达到主要有效性终点，有显著的统计学差异(校正率比＝2.06；95%CI：1.46~2.91；P<0.001)；取栓组90d死亡率显著低于标准药物组(37% vs.55%，aRR＝0.66，95%CI：0.52~0.82)，取栓组有12例(5%)患者出现了症状性颅内出血，对照组无症状性颅内出血患者。ATEENTION研究与BAOCHE研究设定的患者筛选条件类似，选择了基线NIHSS评分≥10分且pc-ASPECTS评分≥6分的急性基底动脉闭塞患者，研究整体跨组率较低(取栓组3例，对照组3例)，最终证实血管内治疗对于发病12h内的基底动脉闭塞患者的疗效优于单纯药物治疗。
BAOCHE和ATTENTION随机对照研究共同证实了血管内治疗对于急性基底动脉闭塞患者有显著获益，并将后循环取栓治疗时间窗拓宽至24h，填补了后循环大血管闭塞性卒中血管内取栓治疗缺乏高级别循证医学证据的空白，为后循环取栓的临床工作及未来指南的制定提供了高级别的循证证据。颅内动脉粥样硬化是中国人群缺血性卒中发病的主要病因，在后循环缺血性卒中里占比更高。颅内动脉粥样硬化基础上的急性基底动脉闭塞患者起病症状常不典型，容易误诊、延迟确诊，待到明确诊断为急性基底动脉闭塞时常常已经超过了常规的取栓治疗时间窗。BAOCHE在国际上首次将急性基底动脉闭塞的取栓时间窗拓展到发病24h，也为这部分患者提供了取栓治疗机会。
尽管BAOCHE以及ATTENTION随机对照研究取得了喜人的阳性成果，但是我们也应该清楚、深刻地意识到其存在的一些局限性，这些局限仍需要我们在未来的研究中不断探索，以期为后循环取栓添加更多新的高质量证据。第一，两项研究面向的都是中国人群，其大动脉粥样硬化患者比例(BAOCHE研究66%、ATTENTION研究44%)显著高于欧美人群(BASICS注册登记研究约35%、BASICS随机对照研究约32%)，术中应用颅内支架置入或者球囊血管成形的比例较高，可能存在患者选择偏移。因此，国际上尚需进一步开展针对更广泛人群的基底动脉闭塞取栓临床研究，尤其是在颅内动脉粥样硬化狭窄比例较低的非亚洲人群中验证血管内治疗对急性基底动脉闭塞的治疗有效性。第二，由于BAOCHE和ATTENTION研究患者入选的时间窗相对较宽，许多患者入组时已经错过了静脉溶栓时间窗，这导致患者静脉溶栓的比例相对较低(BAOCHE研究18%、ATTENTION研究32%、BASICS随机对照研究79%)。静脉溶栓可能会改善单纯药物治疗组的患者预后，因此，较低的静脉溶栓率可能会对单纯药物治疗组患者的临床结局产生不利影响，进而夸大取栓的潜在获益。未来应该进一步开展研究探讨，在高静脉溶栓比例的急性基底动脉闭塞人群中机械取栓治疗优于单纯药物治疗这一结论是否能够复现，以及在延长的取栓时间窗内(卒中发病时间>4.5h)，机械取栓之前的静脉溶栓是否能够带来更多获益。第三，BAOCHE和ATTENTION研究基本都纳入了基线NIHSS评分≥10分的急性基底动脉闭塞患者，因此，基底动脉闭塞的轻型卒中患者是否能够从血管内取栓治疗中获益，目前尚不得而知，有待于进一步研究证实。
综上所述，在前循环大血管闭塞性卒中的取栓治疗取得多项高级别循证医学证据并获得指南推荐后，近年来，后循环急性基底动脉闭塞的取栓治疗也有了多项研究进展。最新发表的两项随机对照临床研究BAOCHE和ATTENTION均显示出血管内取栓治疗对急性基底动脉闭塞患者的疗效优于单纯药物治疗，有望改变后循环机械取栓部分的临床救治指南。笔者认为，在进一步荟萃分析结果发布以及临床指南更新之前，临床实践中对急性基底动脉闭塞的取栓治疗尚应谨慎把握指征，目前应严格遵循两项研究所采用的入选和排除标准。
