现代医疗条件与公共卫生服务能力的显著提升在有效延长人类平均寿命同时，加快了人口老龄化的速度并且提升了慢性非传染性疾病(简称慢病)的发病率。慢病病因复杂，包括遗传、生理、社会环境以及行为因素等多种因素。因此慢病管理是一个长期、复杂且费用高昂的过程。按疾病诊断相关分组(diagnosis related groups，DRG)要求对患者进行精确分组，对慢病管理工作提出了更高的挑战。本述评首先回顾了我国慢病管理现状和DRG管理模式；其次，提出了精准用药对于DRG医保付费方式下慢病管理工作的先进性和必要性；最后，本文提出了基于基因芯片检测技术的精准医学治疗流程，并对未来的慢病管理提出了展望。
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近年来，我国人口年龄结构正发生着巨大的转变，人口老龄化正以前所未有的速度增长。随着现代医疗和公共卫生服务能力的提升，人类平均寿命的增加，慢性非传染性疾病的发病率也明显提高[1]。与此相反，我国的慢病管控工作却不容乐观。知晓率和治疗率低、费用高、药物精准化治疗缺失是目前所面临的主要问题[2]。按疾病诊断相关分组(diagnosis related groups，DRG)医保付费方式的出现使得诊疗过程和付费分类更加精细化，同时对慢病管理工作提出了更高要求[3]。精准用药作为精准医学的核心内容，从造成药物作用个体差异的基因多态性及表达调控机制入手，可以有效预测药物的临床疗效，进而规避不良反应和减少药物相互作用，开拓了DRG医保付费方式下慢病管理工作的新模式。
慢病是慢性非传染性疾病的总称，其起病隐匿、病程长、病因复杂。在多种慢病中，心脑血管疾病导致的死亡占居民疾病死亡构成的40%以上，远高于肿瘤和其他疾病[4]。其中，中国成人高血压及血脂异常总体患病率高达29.7%和40.4%[5,6]。自2004年以来，心血管病治疗药物的医疗支出快速增长，这主要源于患者住院服务需求的增加以及长期不合理药物的使用。大多数的心血管病患者需要长期或终身用药。然而药物种类繁多(如同种药物生产厂家多、剂型多和规格多)以及不规范用药(如药物剂量错误、多种药物不合理的同时使用以及漏服错服等)严重阻碍药物有效性的发挥，同时导致药物不良反应发生率高。因此，慢病管理中药物的使用管理将严重影响患者疾病治疗的安全性和有效性。
DRG付费作为先进、科学的费用支付方式之一，是解决医改难题的重要抓手和管理工具。DRG根据住院患者的病情严重程度、治疗方法的复杂程度、诊疗的资源消耗(成本)程度以及合并症、并发症、年龄、住院转归等因素，将患者分为若干的"疾病诊断相关组"。医保以此分组分别支付相应医疗费用[7]。但是，在临床治疗中，常会出现"千人一药"的现象：面对不同的患者给予相同的药物治疗方案，其临床疗效往往相差甚远。此外，慢病患者用药情况复杂，合并用药、试药、剂量调整等情况常伴随发生。在DRG背景下，更需要临床医生精准用药，减少不必要的费用，减少不良事件的发生。这对慢病管理是很大的挑战。
伴随基因组测序技术的快速发展以及生物信息与大数据科学的交叉应用，以个体化医疗为基础的新型医学概念与医疗模式，即精准医学，应运而生[8]。精准医学旨在利用患者内在的生物学信息，如基因序列信息等，结合临床症状和体征信息，为患者提供个性化的量身定制医疗服务。精准药学便是精准医学中的重要组成部分。在精准诊断的前提下，医疗工作者在精准药学的指导下可以为患者提供精准的药物选择，即在正确的时间给予正确的药物。精准药学可以提高药物治疗效果，完全符合DRG背景下，慢病管理的需求。
全基因组关联分析(genome-wide association study，GWAS)是以单核苷酸多态性(single nucleotide ploymorphism，SNP)为分子遗传标记，进行全基因组对照分析或相关性分析的方法[9]。基因芯片技术是专门针对群体遗传研究的检测方法，该芯片可包含几十万的有效位点。位点信息可自主设计，尤其可真针对不同地区的突变频率，得到高度优化的多种族全基因组骨架[10]。基因芯片技术可根据筛选目的，标记以PharmGKB和CPIC为基础，与吸收(absorption，A)、分布(distribution，D)、代谢(metabolism，M)和排泄(excretion，E)(即ADME)相关的药物基因组学变异，从而用于药物基因组学等精准医学研究。
药物反应个体差异是药物临床治疗中的普遍现象，这种差异性主要是由与药物代谢相关基因的多态性以及表达调控水平的差异性所决定的。药物靶标、药物代谢酶以及参与代谢酶类诱导作用的核受体、转运蛋白和结合蛋白的基因多态性，基因表达的表观遗传调控等影响了药物的疗效和不良反应的发生[11]。以高血压为例，前期研究发现，CYP3A4、CYP3A5、CYP2C9及CYP2D6等基因多态性影响硝苯地平、氯沙坦、美托洛尔等药物代谢；而ACE、ADD、ADRB等靶点基因的变异会影响血管紧张素转化酶抑制剂、利尿剂及β受体阻滞剂的药物疗效；AGT、AGTR1及MDR等基因位点影响厄贝沙坦和氨氯地平的药物代谢[12,13,14,15,16]。《高血压合理用药指南(第2版)》中建议临床医师在应用β受体阻滞剂前先检测ADRB1基因多态性，根据基因型调整用药剂量以提高疗效[17]。
基因多态性还与人群相关。药物代谢酶细胞色素P450s家族中的CYP2D6、CYP2C19和CYP2C9广泛地参与到约80%常用药物代谢中[18,19]，CYP2D6、CYP2C19和CYP2C9的基因多态性导致了在药物代谢第一阶段中的个体差异性。据统计，5%~14%的白种人，0~5%非洲人和0~1%亚洲人中缺乏有活性的CYP2D6，而这些人群对多种药物的代谢能力较弱[18,19]。血管紧张素转化酶2(angiotensin converting enzyme 2，ACE2)与跨膜丝氨酸蛋白酶2(transmembrane serine protease 2，TMPRSS2)在新型冠状病毒的侵染中起到重要作用[20]。ACE2的有害突变如p.Arg514Gly，不仅与肺部状况相关，同时与心血管疾病紧密关联。而在非洲裔以及非芬兰裔欧洲裔人群中发生有害突变的比率(>39%)要明显高于其他人群(<10%)[20]。除了与新型冠状病毒的侵染有关，TMPRSS2的有害突变还与前列腺癌的发生有所关联，而欧洲人群中携带近60%的TMPRSS2的有害突变[20]。理解基因变异的人群差异可以更好地指导医疗工作者针对不同人群实行不同的医疗防范或是诊断措施。
因此，构建药物关键靶点图谱，检测这些靶点的基因多态性，建立中国人群的药物基因组学数据库，将有助于临床的药物及剂量选择和疗效预测。同时根据基因型为患者制定个体化的治疗方案和给药剂量，指导患者精准用药，将有助于减少药物相互作用的出现同时降低用药不良反应风险，进而充分发挥药物疗效，减少临床试药的频率，最终优化药物临床使用。
目前，常规医疗机构开展的个体化药物基因检测项目主要针对某个或某几个基因位点进行分析，其检测位点单一，并不能涵盖药物代谢及不良反应相关的所有有效基因。尽管目前以开设了针对某一具体药物的相关治疗门诊，但由于这类门诊缺乏对整个慢病基因层次的深入分析，并没有真正将基因多态性的结果与最优化的药物治疗方案相结合。以上述方式获得的病例与研究数据多为不充分的横断面研究。上述诊疗方式由于未形成全流程覆盖的标准化模式，难以开展"规范化、标准化、同质化"的诊断、药物治疗管理、病程随访以及治疗效果评价。
以高通量基因芯片技术为基础的慢病治疗，不同于传统的治疗方式。第一，搭建芯片检测平台，对近百万个包括慢病相关药物基因位点进行检测。第二，选取临床常用的降压、调脂、降糖以及治疗其他心脑血管慢性疾病的72种临床常用药品，通过PharmGKB和DrugBank数据库及参考文献的调研，获取所有与该药物相关的药物代谢酶、药物转运体、药物作用受体和药物靶标基因列表及其多态性信息。并根据数据库和文献证据支持度确定最终的目标区域及位点。第三，综合考虑文献中的样本量以及中国人群基因组数据库中位点的分布频率等因素，计算两两位点间的相互作用强弱，得出相互作用较强的位点，从而构建特定药物关键靶点基因组图谱。第四，发起单病种相关药物临床研究，建立中国人群个体化精准用药数据库。第五，基于建立的数据库创建分析报告决策系统。第六，根据检测报告对受试者进行用药指导或者调整用药方案、提出建议，并进行相关用药教育。同时借助互联网技术和药物治疗管理平台，为受试者提供药物治疗管理服务，提高受试者用药依从性，改善其不良生活方式，实现慢病治疗的精准化管理。慢病管理精准治疗决策流程见图1。
此外，治疗药物监测(therapeutic drug monitoring，TDM)可根据患者的具体情况，以药物代谢动力学和药效学基础理论为指导，借助先进的分析技术与电子计算机手段，利用药物代谢动力学原理和公式，辅助临床医生给患者提供个体化治疗方案，从而达到提升治疗疗效、规避毒副反应的目的。联合药物浓度监测与药物相关基因多态性分析，有助于提高精准医学的诊疗效率，减少患者费用，缩短试药过程。TDM联合药物基因多态性分析流程见图2。
在我国，有超过2.6亿人患有慢性疾病，其中包括心脑血管疾病、癌症、呼吸系统疾病和糖尿病等。慢病治疗是导致我国疾病负担和人口死亡率增加的首要原因。慢病的井喷式增长，带来了许多重大的公共卫生问题。随着时代的发展，人们对慢病管理正在经历从依赖预防保健到提高治疗效率和注重治疗质量的方向性转变。DRG衍生出的预付费制度，对医生的诊疗行为、患者的疾病进程都进行了严格的限制，同时也对慢病管理提出了更高的要求。相较于传统的病种定额付费制度，DRG医保结算医疗费用的方式使诊疗过程更加精细化。慢病管理是一个长期的过程，其治疗费用高，周期长，病情反复、换药率高、不良反应重。因此，将依托于药物基因组学的精准医学研究融入慢病管理的过程中，将大大提高慢病治疗的效率和质量。
目前，精准医疗已被纳入"十三五"重大科技专项，精准用药作为精准医疗的核心内容，对于医疗保障的可持续性发展及改善患者治疗结局具有重大意义。借助基因芯片检测技术，制定基于基因检测技术的慢病精准用药诊疗规范和药物治疗临床路径，有助于发挥精准用药发展的优势，从而提高慢病防治、管理的效率。利用DRG的先进性趋利避害，适应新形势下医疗机构诊疗制度，必将成为基本公共卫生服务慢病管理的新引擎，新模式。
