心力衰竭是全球唯一呈增长趋势的心脏疾病，外科治疗是终末期心力衰竭患者的重要治疗手段。本文简述心力衰竭的流行病学与机制，重点介绍心脏移植、细胞治疗以及人工心脏辅助装置的现状、进展与展望。
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心力衰竭(简称心衰)是目前全球唯一呈增长趋势的心脏疾病，已成为世界性的公共卫生问题。全球30~65岁人群心衰发病率为1.5%~2.0%，大于65岁人群发病率为6%~10%。心衰的危险因素包括冠心病、高血压、瓣膜疾病、炎症、应激和遗传等，其发病机制涉及心肌细胞丢失与损伤。心肌细胞再生能力极弱、心肌细胞的不可逆丢失与损害是心衰主要病理过程。心血管疾病得到治疗之后，心肌细胞已受到的损伤依然存在，最后仍会发展成心衰。随着老龄化的加剧，心衰的发病率持续上升。
心衰病程可分为A、B、C、D四期。A期为有危险因素但心脏未产生问题；B期为心脏已经出现结构的改变；C期为已经表现出症状；D期是终末期，心脏功能开始衰竭，需要外力干预维持心脏正常功能。在D期，外科治疗是终末期心衰患者的重要治疗手段，包括心脏移植、细胞治疗以及人工心脏辅助装置的应用。
HTx是终末期心衰患者的最终疗法。受限于供体数量，每年全球HTx手术仅5 000~6 000例[1,2,3,4]。心脏供体主要来源于意外离世及脑死亡的死者，当意外离世或脑死亡的人数减少时，供体的来源随之减少，因此HTx的手术数量一直维持平稳甚至有下降的趋势。
HTx已是较成熟的手术。研究表明，2002至2009年间接受HTx后的成年心衰患者中位生存期为12.5年[1,2,3,4]。HTx能极大地延长心衰患者的生存时间，提高患者生活质量。但HTx受到供体器官匮乏的限制。在美国，每年等待移植的人数与接受移植手术的人数比为7∶2。在2004至2016年等待供体人数几乎翻倍，紧急状态的比例也有升高[5,6]。我国心脏移植总体规模不断扩大，2021年心脏移植例数达到738例。然而器官捐献供不应求。据统计，2020年我国等待心脏移植的患者有1 423例，但能接受心脏移植的患者只有557例，心脏的供需比为1∶2.5[7,8]。
中国医学科学院阜外医院单中心试验数据显示，与国际水平对比，我国心脏移植受者术后院内存活率略高于国际水平(91.88% vs.90.57%)，受者术后远期(10年)存活率(78.3%)也远高于国际水平(56.5%)，说明我国心脏移植技术已发展得较为成熟。
供体保存技术的不断改进，使供体运输时间与距离得以延长，提高了移植供体的可及性。2015年，Lancet上发表了一篇前瞻性、开放标签、多中心、随机非劣效性临床试验，证实体外热氧合机械灌注系统[也称器官保护系统(organ care system，OCS)]对离体心脏的保护效果不劣于低温保护，且能显著延长总保存时间[9]。OCS应用于边缘供心，平均灌注时间可延长至6.35h，受者30d存活率达94.7%，6个月存活率达88%[10]。离体器官冷藏保存是常用的供体心脏保存方式，应用最广泛的心脏保存液包括威斯康星大学液(University of Wisconsin solution，UW)和康斯特液(Histidine-Tryptophan-Ketoglutarate solution，HTK)。国内学者证明，联合使用高钾停跳液和UW，可延长供心保存时间，术后机械辅助比例无显著改变，受者近远期预后差异无统计学意义[11,12]。此外，国内特有的器官获取组织(Organ Procurement Organizations，OPO)发挥了我国独有的优势，采用民航、高铁等交通运输方式，缩短转运时间，尽快将供体送达手术医院，这对改善供体在转运过程中面临的缺血问题十分有利[13]。
随着进入移植等待名单的患者越来越多，接受机械循环辅助的患者逐年增加。短期等待可采用体外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation，ECMO)维持患者生命。中国医学科学院阜外医院单中心试验提出了主动脉内球囊反搏(intra-aortic balloon pump，IABP)-ECMO-左心室辅助装置(left ventricular assist device，LVAD)机械循环救治体系，心脏移植围手术期IABP+ECMO联合辅助生存出院率达86.9%，支持危重患者等待供体[14,15]。
现有排异监测手段分无创和有创两类。无创监测包括对供体来源细胞游离DNA连续监测和采用异体器官移植基因图谱监测技术(AlloMap)监测机体对移植物的排斥反应程度。有创监测主要指心内膜心肌活检。临床上应用活检病理检验较多。免疫抑制剂疗法包括CD28拮抗剂(贝拉西普)、CD25单克隆抗体(巴利昔单抗)和靶向白细胞介素-6单克隆抗体(克拉扎珠单抗)[16]。中国医学科学院阜外医院提出了适合我国受者人群的免疫抑制治疗方案，在国内率先将巴利昔单抗用于心脏移植，减少心肌活检频率，降低排异率[17,18]。研究表明免疫抑制方案联合心内膜心肌活检显著减低移植排斥反应发生率[17,18]。常规移植手术在术后初期需要大量的活检，新的排异监测与免疫抑制方案能够减少心肌活检频率，降低排异率，有效减轻患者的身体负担。
异种供心移植是科学家们为心脏移植做出的又一新尝试。2022年1月，马里兰大学医学中心成功实施首例转基因猪心移植[19]。该转基因猪被敲除了4个基因(其中3个基因表达产物调控免疫排斥，1个基因控制猪体内器官生长)，插入了6个人源基因(用以降低凝血与排斥风险)。接受异种供心移植患者术后60d死亡。尽管手术失败原因尚未明确，但术后尸检提示移植后心脏出现散发性心肌细胞坏死、间质水肿和红细胞外渗，无微血管血栓形成，说明异种移植后出现了不同于典型排异反应的生理变化，具体机制仍需进一步的研究。心脏外科医生的探索精神与该尝试对移植学界的贡献值得肯定，异种移植是一个值得努力的方向，如果成功，可以解决心脏供体不足的问题。但异种供心移植想要应用到临床上，还有手术适应证、术后免疫管理、移植伦理等问题需要解决。
干细胞是再生医学研究中最重要的部分，具有自我更新、多能分化的特点，为心衰治疗带来曙光。自1998年至2012年，许多科学家为寻找能使心脏再生的细胞付出了无数心力。将心血管再生治疗种子细胞源寻找历程划分为第一代与第二代。第一代包括骨骼肌成肌细胞、骨髓来源干细胞、脂肪来源干细胞、胚胎干细胞、成体心脏干细胞、心肌球来源干细胞。第二代包括利用诱导多能干细胞-心肌细胞(induced pluripotent stem cells-cardiac myocytes，iPSC-CMs)与细胞命运重编程使心脏再生修复[20]。第二代仍面临许多挑战。iPSC-CMs应用需要考虑移植细胞的异质性、免疫原性，选择何种递送途径等问题。细胞命运重编程则需要考虑重编程效率、递送方式、在体使用安全性等。
目前，细胞移植仍需要面临细胞致瘤、致心律失常，细胞的植入和驻留效率低，细胞异常整合，机体免疫排斥等问题，细胞治疗临床应用陷入了瓶颈。
2015年，一篇Meta分析汇总了48项研究，共2 602例患者的数据，结果表明骨髓细胞治疗组与常规治疗组相比，左心室射血分数和左心室每搏输出量手术前后差异有统计学意义[21]。2016年欧洲心脏细胞治疗专家组专题报告提出干细胞治疗心衰的临床疗效尚不十分确切，并列举了该技术的局限性，包括骨髓基质细胞和血源性内皮祖细胞植入率低、移植细胞在缺血组织中存活率低、成体干细胞未能有效分化为成熟的功能性心肌细胞、流动或常驻的心脏干细胞募集不足、移植细胞之间或移植细胞与宿主细胞之间的机械电偶联异常导致心律失常、试验过程中细胞制备缺乏有效性试验验证等[22]。基于生物安全性和伦理原则，目前尚无可供临床广泛应用的产品，总的来说，干细胞移植仍是"雾里看花"。
有研究提出，干细胞移植可能通过分泌保护性因子、促进胞外基质重构、调节免疫功能、激活内源性祖细胞等途径，促进心肌细胞的原位增殖[23]。
人心肌细胞具有极低的自我更新能力。基础研究和动物研究显示，促进原位心肌细胞增殖的基因治疗是安全有效的。然而，临床试验结果并不一致，部分研究提示此类基因治疗方式能改善心功能，另一部分研究则提示无显著疗效或有顽固性心绞痛、室性心动过速等并发症[24]。
近年，工程心肌组织研发的新材料包括水凝胶、脱细胞生物支架、微细制造技术、静电纺丝、3D生物打印材料等，动物水平研究证实安全有效，但临床试验结果只是略微积极。生物材料的选择、递送的方式仍需要改进，需要加强技术、方法与机制探索，助力基础研究向临床转化[24]。
根据全部或部分替代自然心脏的功能和作用装置，人工心脏分为全人工心脏(total artificial heart，TAH)和心室辅助装置(ventricular assist device，VAD)。目前，TAH技术尚未成熟，人工心脏常用以指代VAD。VAD作用包括移植前过渡支持，等待心脏供体；帮助心功能恢复，逆转心脏重构；以及作为终点治疗手段，作为终身心脏辅助。VAD的技术发展历程可分为三代：第一代VAD利用搏动泵，可以模拟心脏的收缩与舒张，但是体积大、机械故障率高；第二代VAD采用机械轴承泵，体积小易植入，但长期应用会造成磨损产热，甚至会出现血栓形成和出血；第三代VAD采用磁悬浮离心泵，在体积小的同时对血液的破坏小，不易形成血栓，但也存在高流量低压头的缺点。
VAD的应用比例逐年增加。北美地区2006年6月至今，已有超过26 000例患者接受VAD植入，2012年以来，每年VAD植入数量超过2 000例，VAD年植入例数已超过心脏移植例数。研究表明，2010年至2019年连续血流左心室VAD植入1年后生存率81.5%，2014年至2018年磁悬浮轴承VAD植入后1年生存率87%；对应地，2009年至2016年国际心脏与肺移植学会报道心脏移植术后1年存活率85.4%，新一代VAD植入预后与心脏移植相当[25,26]。目前我国已有数款可植入式人工心脏产品正式批准上市，阜外医院协助其中部分产品的研发并牵头开展其临床试验。
总而言之，尽管心脏移植技术已经成熟，但仍有发展空间，在供心保护、机械循环辅助、围手术期管理与免疫排异治疗上还有进一步研究的余地，异种移植开始初步探索。干细胞移植长期探索陷入了瓶颈，可以从原位心肌细胞增殖研究中寻找潜在干预靶点，也可进一步探索工程心肌组织新材料。人工心脏应用比例逐渐增加，新一代人工心脏近远期疗效与心脏移植相当，中国创新器械产业也在全速发展。心脏移植与心血管再生医学方向仍值得大家不断精进，争取更大的突破。
