心肌纤维化的治疗对于改善心血管病患者的生存率和生活质量非常重要，T1 mapping技术和生物标志物的出现为心肌纤维化的评估提供了技术支持。血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂及钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂是治疗心力衰竭的新型药物，可有效减轻心肌纤维化、逆转心室重塑、改善预后。传统的心血管药物醛固酮受体拮抗剂及托拉塞米在心肌纤维化的治疗中发挥新的作用。吡非尼酮主要用于治疗特发性肺间质纤维化，需要更大规模的临床试验来验证其对心肌纤维化的有效性和安全性。ω-3脂肪酸和嵌合抗原受体T细胞免疫疗法在心肌纤维化治疗方面尚处于萌芽阶段。现就心肌纤维化的诊治现状及展望进行综述。
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心肌纤维化(myocardial fibrosis，MF)主要分为替代性纤维化及反应性纤维化。替代性纤维化常出现于心肌梗死(简称心梗)后，由心肌细胞的损伤和死亡引起，在坏死心肌中形成局灶性纤维化瘢痕。反应性纤维化多存在于非缺血性心肌病、心梗后存活的心肌、瓣膜性心脏病和正常衰老的心脏中，其纤维组织弥漫地在间质及血管周围沉积，又称为弥漫性心肌纤维化[1]。目前已有许多关于心梗后替代性纤维化的研究，本综述主要围绕弥漫性MF的诊断及治疗展开。
心肌纤维化按照发生部位可分为心房纤维化及心室肌纤维化。过量的纤维组织沉积会增加心室僵硬度，影响心肌兴奋-收缩耦联，引起心室舒张和收缩功能障碍。心房部位的纤维化会扰乱心肌细胞的正常电活动，与心房颤动(简称房颤)及病态窦房结综合征等心律失常相关。研究表明，与窦性心律患者相比，房颤患者左心房组织中胶原纤维沉积及交联程度更高，心房纤维化程度与房颤消融后复发独立相关[2]，本文主要介绍心室肌纤维化的诊断及治疗。
MF是多种心血管疾病不良结局的有力预测指标，Roy等[3]发现，在短期随访中，弥漫性MF与较高的全因死亡率和首次心力衰竭(简称心衰)住院率相关。弥漫性MF的增加与射血分数保留的心衰(heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF)患者舒张功能受损之间存在显著相关性[4]，在HFpEF的病理生理学中起着独特的作用，MF的诊疗已成为当前心血管界研究的热点问题。
心内膜心肌活检组织病理学检查被认为是诊断MF的金标准。但由于其为有创检查，耗时长、操作难度大，并不常规应用于MF的诊断。目前能够替代心肌活检的无创诊断方法已取得了进展，影像学和生物标志物的联合应用，可能会提高MF诊断的敏感性和准确性。
CMR不仅可以准确地检测心脏的解剖和功能状况，在评估MF等心肌组织特征方面也更胜一筹，已成为临床中MF首选的检测方法。
结合钆造影剂的CMR-LGE技术可评价心肌灌注和心肌活性，对MF的检测结果与病理组织学有较高的一致性[5]。LGE可准确地对局灶性替代性纤维化进行定性及定量检测，但因其需指定正常心肌作为对照，在弥漫性MF的检测方面存在不足。
随着CMR技术的发展，T1 mapping技术被越来越多地应用到MF的检测中，常规需进行初始及钆增强后两次扫描。结合平扫及增强T1值，可以获得细胞外体积分数(extracellular volume fraction，ECV)值。多项研究表明，在心衰患者中，ECV与胶原沉积之间存在直接相关性，可作为弥漫性MF的标志物，并且对不良心血管事件发生有预测价值[6]。
CMR具有无创性、可重复性、受操作者影响小等优点，但心肌水肿、炎症及淀粉样变性等可能影响ECV值，此外价格较贵、钆对比剂可能导致过敏及肾损伤等不良反应、不适用于快速性心律失常及植入磁共振不相容物的患者等因素，部分限制了CMR的临床应用。
生物标志物具有无创、采集简便、可定量描述MF程度等优点，有助于早期发现及评估MF。根据纤维化的机制，MF标志物可分为胶原代谢过程的中间产物、胶原降解相关的基质金属蛋白酶系及抑制物和调节胶原代谢的细胞因子三大类。
心肌细胞外基质内的胶原纤维以Ⅰ、Ⅲ型为主[7]。Ⅰ型前胶原羧基端肽(procollagen type Ⅰcarboxy-terminal propeptide，PⅠCP)及Ⅲ型前胶原氨基端肽(Ⅲ procollagen amino-terminal peptide，PⅢNP)分别为Ⅰ、Ⅲ型胶原蛋白合成过程的中间产物，已被证明与胶原纤维的沉积直接相关，高水平的PⅠCP及PⅢNP与HFpEF发生相关[8]。Ⅰ型胶原羧基端肽(cross linked C-telopeptide of type Ⅰ collagen，CⅠTP)产生于Ⅰ型胶原纤维降解过程，反映Ⅰ型胶原降解速率。
基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMPs)是参与降解细胞外基质最重要的酶系，组织金属蛋白酶抑制物(tissue inhibitor of matrix metalloproteinases，TIMPs)是MMPs的内源性特异性抑制物。心肌胶原纤维的过度交联会增加胶原纤维对MMPs降解的抵抗力，导致胶原纤维在间质中过度积累，损害心脏功能。研究发现，在心衰患者中，CⅠTP/ MMP-1的血清浓度比值与心肌胶原交联程度呈负相关，并与心衰住院风险独立相关[9]。
目前还没有特定的抗纤维化药物用于临床实践，但某些现有的、用于心衰的药物在MF治疗方面已初见成效。此外，一些已上市的非心衰治疗用药可能具有潜在的抗纤维化作用。最后，旨在改善纤维化的新策略和药物正在开发中。下面将分别讨论这3方面内容。
ARNI是由脑啡肽酶抑制剂前体沙库巴曲和血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂缬沙坦按1∶1摩尔比例组成的新型单一共晶体，同时具有脑啡肽酶抑制剂和血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂的双重作用。缬沙坦可以阻止血管紧张素Ⅱ与血管紧张素Ⅰ型受体结合，抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活、减少醛固酮释放及对抗MF。利钠肽可增加细胞内环磷酸鸟苷(cyclic guanosine monophosphate，cGMP)水平，抑制成纤维细胞增殖和细胞外基质成分产生[12]；脑啡肽酶抑制剂可通过抑制利钠肽的降解，增强其抗纤维化作用。ARNI结合以上两种机制，具有显著减轻纤维化、改善心室重塑的作用。
Pfau等[13]在心梗动物模型中发现，ARNI可降低远端未梗死区结缔组织生长因子的表达、增加毛细血管与心肌细胞的比例、预防间质纤维化，同时ARNI处理组左室扩张减弱，心室重塑得到改善。一项评估沙库巴曲/缬沙坦(LCZ696)治疗对左室射血分数降低的心衰患者的生物标志物、心肌重塑及患者报告结局的影响[A Evaluation of the Effects of Sacubitril/Valsartan(LCZ696)Therapy on Biomarkers，Myocardial Remodeling and Patient－reported Outcomes in Heart Failure With Reduced Left Ventricular Ejection Fraction，PROVE-HF]的研究[14]，是一项为期52周的Ⅳ期、多中心、单组研究，共纳入794例慢性射血分数减少的心衰(heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF)患者，发现经ARNI治疗后，患者sST2浓度显著下降，左室射血分数和左心房容积指数明显改善，提示ARNI与抗纤维化及逆转心室重塑相关。
Zile等[15]共入组了2 067例参与过一项评估LCZ696与依那普利相比对射血分数降低的慢性心衰患者的发病率和死亡率的疗效和安全性(A Study to Evaluate the Efficacy and Safety of LCZ696 Compared to Enalapril on Morbidity and Mortality in Patients with Chronic Heart Failure and Reduced Ejection Fraction，PARADIGM-HF)研究的患者进行生物标志物子研究，将其随机分为ARNI组及依那普利组，发现基线水平时，HFrEF患者体内存在活跃的促纤维化过程。经过8个月治疗，与依那普利组相比，ARNI组促纤维化标志物下降幅度更大，与之前研究中ARNI比依那普利更有效地降低sST2的结果相符合[16]，表示ARNI可能通过抑制促纤维化信号通路，在MF及HFrEF治疗中发挥有益作用。
HFpEF方面，Cunningham等[17]进行了一项旨在评估LCZ696与缬沙坦相比对保留射血分数的心衰患者(NYHA Ⅱ~Ⅳ级)的发病率和死亡率的疗效和安全性[A Study to evaluate the Efficacy and Safety of LCZ696 Compared to Valsartan, on Morbidity and Mortality in Heart Failure Patients(NYHA Class Ⅱ-Ⅳ)with Preserved Ejection Fraction，PARAGON-HF]研究的子研究，分别测定了1 016例HFpEF患者存在于细胞外基质中的5种MF生物标志物的含量。结果显示，基线水平时HFpEF患者生物标志物含量均高于对照组，反映出其细胞外基质稳态异常；与缬沙坦相比，ARNI更加显著地改变了患者异常的MF标志物水平，表明ARNI具有调节纤维化过程、减少MF的特性，这可能是其改善HFpEF患者临床结局的机制之一。上述研究结果与临床中推荐ARNI为肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂的首选用药相符。
SGLT2i通过抑制肾脏近端小管对葡萄糖的重吸收来降低血糖，最初用于治疗2型糖尿病。相关研究表明，SGLT2i可通过抑制TGF-β/Smad通路和激活Nrf2/ARE信号通路等途径抑制氧化应激和纤维化[18]。
2020年，Kang等[19]建立的人心房肌成纤维细胞体外模型显示，恩格列净可通过限制肌成纤维细胞活化，减弱细胞外基质重塑，降低促纤维化标志物的表达。在此基础上，Mason等[20]进一步研究了恩格列净对2型糖尿病和冠心病患者心脏ECV的影响，该研究共纳入97例患者，6个月随访发现，恩格列净组ECV值较安慰剂组降低，表明恩格列净有利于减少MF，改善心室重塑。
SGLT2i具有改善MF、降低心衰患者心血管死亡或住院风险的作用，同时兼具良好的安全性[21]。评估达格列净对射血分数降低的慢性心衰患者心衰恶化或心血管死亡发生率影响(A study to Evaluate the Effect of Dapagliflozin on the Incidence of Worsening Heart Failure or Cardiovascular Death in Patients with Chronic Heart Failure with Reduced Ejection Fraction，DAPA-HF)的研究[22]显示，达格列净不影响非糖尿病患者糖化血红蛋白水平，具有独立于降糖之外的心血管保护作用，容量不足、肾功能损伤等不良事件发生率在达格列净及安慰剂组之间无明显差异。《2022年美国心脏协会/美国心脏病学会/美国心衰学会心衰管理指南》[23]将SGLT2i列为治疗HFrEF 1类、HFpEF 2a类推荐。
醛固酮在人体钠、钾的稳态及血压控制中起着关键作用，但过度激活会引起心肾的炎症反应及纤维化[24]。Redheuil等[25]对受试者进行了CMR检查，发现在调整了血压后，原发性醛固酮增多症患者的ECV值仍显著高于原发性高血压组及健康对照组，表明醛固酮可促进MF增加。螺内酯是醛固酮的特异性拮抗剂，具有抗MF的效果。一项荟萃分析[26]表示，螺内酯可降低PⅢNP及PⅠCP的水平，减少胶原纤维合成。
与Ⅲ型胶原相比，Ⅰ型胶原直径更大，具有更高的交联倾向，更易增加心室僵硬度，引起舒张期心室压力增加和心房扩张。衰老中的心脏"组学"(The Heart OMics in Ageing，HOMAGE)试验[7]共纳入527例有心衰风险的受试者，随机分为安慰剂对照组和螺内酯治疗组，经过9个月的随访，发现螺内酯可减少Ⅰ型胶原的积聚，但对Ⅲ型胶原的影响较小，有利于预防及逆转病理性MF。该试验还发现，螺内酯治疗组的左心房容积减少、左室射血分数增加，表明其对心脏结构和功能具有有利影响。
一项对醛固酮受体拮抗剂在舒张性心衰中的应用(AIdosterone Receptor Blockade in Diastolic Heart Failure，Aldo-DHF)研究的事后分析[27]通过测定生物标志物发现，螺内酯能够减少Ⅰ型胶原纤维合成，影响心肌胶原蛋白含量，但不能改变其交联程度。并且，螺内酯不能改善胶原交联程度过高的患者的病理性MF，提示我们拟应用螺内酯治疗MF时，有必要对患者进行精确的、基于生物标志物的表型分析。
袢利尿剂是治疗有容量超负荷和充血症状的心衰患者的基石，按需予利尿剂已被2022年ACC心衰管理指南[23]列为HFrEF、HFpEF治疗的1类推荐。托拉塞米是袢利尿剂的典型代表药物，一些临床前及小型临床研究表明[28]，托拉塞米可通过类醛固酮受体阻滞剂样效果阻断受体和抑制醛固酮释放来调节醛固酮活性，继而下调肾素-血管紧张素-醛固酮系统，这种有利的神经激素调节被认为是托拉塞米减少MF和促进逆向心室重塑的机制之一。
除胶原纤维的含量外，纤维的交联程度亦与心功能减退和不良临床结果相关，赖氨酰氧化酶能够催化胶原蛋白多肽链间的共价键的形成，增加胶原纤维的交联程度。一项针对慢性心衰患者的研究[29]发现，基线水平上，赖氨酰氧化酶在衰竭心脏中高度表达，心衰患者心脏中胶原蛋白含量及交联程度更高。经过8个月的标准治疗，托拉塞米组赖氨酰氧化酶的表达、胶原纤维含量及交联程度和左心僵硬度均降低，但在呋塞米组保持不变，提示托拉塞米可能通过抑制赖氨酰氧化酶，减轻胶原纤维的交联程度，从而改善MF及心室重塑，而呋塞米缺乏上述功能。
如上文所述，螺内酯不能改变胶原纤维交联程度，联合应用螺内酯及托拉塞米是否可进一步改善MF，需要更多的临床试验来验证。目前关于托拉塞米对于MF治疗效果的试验几乎均为小样本及单中心试验，各项研究之间存在差异；正在进行的旨在比较托拉塞米和呋塞米治疗心衰(ToRsemide compArisoN With furoSemide FORManagement of Heart Failure，TRANSFORM-HF)的试验共入组了2 859例心衰患者，旨在评估利尿剂选择对全因死亡率等主要终点的影响，有望为托拉塞米的应用提供新的证据。
与呋塞米相比，托拉塞米具有更强的利尿效果、更高的生物利用度、引起更少的低钾血症、更长的持续时间等优点[28]。因此，在心衰患者的治疗中，托拉塞米应被期待占有更高的地位。
一氧化氮-sGC-cGMP通路是调节心血管功能的关键途径，其损伤会导致血管功能障碍和心脏病理变化，如纤维化和肥大[30]。sGC刺激剂代表药物为维立西呱及利奥西呱等，可不依赖于一氧化氮直接刺激sGC，还可以通过增加sGC对内源性一氧化氮的敏感性来增强cGMP通路。
Rüdebusch等[31]通过横向主动脉缩窄术制造小鼠MF模型，经过5周的喂养，发现利奥西呱治疗可减少心肌成纤维细胞的增殖、显著减少心脏间质纤维化，并且可提高左室射血分数、减轻病理性心脏重塑。一项小型、前瞻性、单臂研究[32]发现，经过6个月的利奥西呱治疗，心衰患者的右室每搏输出指数及射血分数显著增加，应用CMR-LGE技术评估的MF面积减少，提示利奥西呱与右心室功能和MF的改善相关。
VerICiguaT对射血分数降低的心衰受试者的全球(VerICiguaT Global Study in Subjects with Heart Failure with Reduced Ejection Fraction，VICTORIA)研究[33]发现，在心衰恶化的患者中，接受维立西呱治疗的患者因心血管原因死亡或首次因心衰住院的主要结局发生率显著低于对照组，显示出维利西呱在恶性心衰治疗中的有效性。目前尚缺乏sGC刺激剂对MF影响的大规模临床研究，这限制了sGC刺激剂的临床应用。旨在评估维立西呱对心脏结构和功能影响的VICTORIA试验子研究检测的内容包含gal-3等纤维化标志物及CMR等影像学检查，期待研究成果早日发布。
吡非尼酮是一种没有血流动力学影响的口服抗纤维化药物，被批准用于治疗特发性肺纤维化。既往动物实验表明[34]，吡非尼酮能够降低促纤维化因子如转化生长因子-β和促炎细胞因子如肿瘤坏死因子-α、白细胞介素等的表达，抑制胶原蛋白合成。
一项关于吡非尼酮在射血分数保留的心衰患者中疗效和安全性(A Study of the Efficacy and Safety of Pirfenidone in Patients with Heart Failure and Preserved Left Ventricular Ejection Fraction，PIROUETTE)的研究[35]是一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅱ期临床试验，共入组94例HFpEF且伴有MF(CMR测量的ECV≥27%)的患者，经过52周的随访发现，吡非尼酮组相对于安慰剂组ECV值明显下降。因果分析表明，每额外服用100粒吡非尼酮胶囊(即按目标剂量治疗11d)，52周时心肌ECV值平均减少0.06%。该研究还发现吡非尼酮组用药后较用药前N末端脑钠肽前体值减少、左室射血分数小幅增加。
安全性方面，吡非尼酮最常见的不良反应为恶心、失眠和皮疹，这是影响其临床应用的主要问题之一。在HFpEF合并MF的患者中，服用吡非尼酮可减少MF，并且对HFpEF治疗有益，但需要进一步的试验来确定其在更广泛人群中的有效性和安全性。
CMVD是指由于各种原因引起冠状动脉微血管结构和/或功能障碍，导致局部心肌供血不足的一类疾病。多项心肌病理[36]及影像学[37]研究证实，MF和CMVD有明确的相关关系。Mohammed等[36]对228例受试者进行尸检，发现HFpEF患者具有更高的左心室纤维化程度及更低的冠脉微血管密度，MF程度随着微血管密度降低而增加，调整微血管密度可减弱纤维化的组间差异。Löffler等[37]使用CMR评估HFpEF患者的心肌灌注储备与MF之间的关系，得到类似的结论，与健康对照组相比，HFpEF患者具有更低的心肌灌注储备值和更高的ECV值，且ECV值和心肌灌注储备之间存在显著的负相关关系。因此，针对CMVD的治疗可能为改善MF提供思路。
目前CMVD的治疗尚缺乏具有高级别循证医学证据的推荐，主要治疗方法为积极控制心血管危险因素、进行抗血小板和降脂等冠心病二级预防治疗以及抗缺血和心绞痛治疗[38]。Cai等[39]在小鼠心肌缺血再灌注损伤模型中发现，经维利西呱干预后，小鼠心肌微循环明显增加、缺血再灌注损伤改善，这为sGC刺激剂治疗CMVD提供了证据，但目前仍缺乏相关的临床研究。
前瞻性、多中心的射血分数保留的心衰中冠状动脉微血管功能障碍的患病率及相关性(Prevalence and Correlates of Coronary Microvascular Dysfunction in Heart Failure with Preserved Ejection Fraction，PROMIS-HFpEF)研究[40]发现，在HFpEF患者中，虽然男性和女性CMVD的患病率相似，但驱动微血管功能障碍的因素可能因性别而异。炎症反应在男性CMVD发展中占主导地位，心室重塑和纤维化在女性中发挥更重要的作用，故逆转MF的药物可能对女性产生更大的益处，这与PARAGON-HF试验[41]发现的ARNI对HFpEF患者治疗效果与性别相关相呼应，提示临床医生需要结合性别等诸多因素来制订CMVD患者的治疗方案，为其提供更加精准有效的治疗。
MF作为新出现的热点问题，近期涌现出许多新型的治疗方法，但大多数尚处在Ⅰ~Ⅲ期临床试验，甚至临床前开发阶段，其中ω-3脂肪酸补充和嵌合抗原受体T细胞(chimeric antigen receptor T-cell，CAR-T)疗法是最有前景的治疗方法。
鱼油补充剂中富含的二十碳五烯酸是一种ω-3多不饱和脂肪酸，可通过促进抗炎巨噬细胞及白细胞介素-10的增加，减轻高血压大鼠的间质性MF及改善左室舒张功能[42]。ω-3多不饱和脂肪酸的效果已在Ⅲ期临床试验ω-3脂肪酸乙酯对急性心肌梗死后左心室重构的影响(Effect of Omega-3 Acid Ethyl Esters on Left Ventricular Remodeling after Acute Myocardial Infarction，OMEGA-REMODEL)[43]中得到了证实，该试验发现ω-3多不饱和脂肪酸治疗组患者全身炎症及MF的血清生物标志物显著降低，摄入ω-3多不饱和脂肪酸可减轻非梗死性弥漫性MF及改善不良心室重构。美国心脏病学会心衰管理指南[23]已把对纽约心功能分级Ⅱ至Ⅳ级心衰患者进行ω-3多不饱和脂肪酸补充列为Ⅱb类建议。
靶向抑制活化的成纤维细胞的免疫疗法，有助于减少心脏损伤后弥漫性MF，目前处于动物实验阶段。Aghajanian等[44]通过分析心脏成纤维细胞基因表达特征，确定了其内源性靶点：成纤维细胞活化蛋白，靶向成纤维细胞活化蛋白的CAR-T可显著减少小鼠心脏纤维化，并促进损伤后功能恢复。这一结论在Rurik等[45]的实验中再次得到证实，Rurik等[45]向T淋巴细胞内注射CD5靶向的脂质纳米粒子(其内含有T细胞重编程所需的mRNA)，在小鼠体内产生了具有抗纤维化作用的CAR-T，通过消除激活的成纤维细胞，显著减少了小鼠心脏纤维化，并改善了心功能。需要注意的是，成纤维细胞的激活是正常伤口愈合过程的一部分，抗纤维化CAR-T的持续作用可能影响组织修复，未来需要进行更多的研究以进一步提高疗效、限制潜在不良反应。
心肌纤维化广泛存在于各种心脏疾病中，与心血管不良事件的发生相关，严重影响患者的健康，但目前尚无针对MF的特异性治疗。ARNI、SGLT2i、螺内酯已广泛应用于MF及心室重塑的治疗中，托拉塞米、sGC激动剂、吡非尼酮尚缺乏大规模临床研究以验证其对MF治疗的有效性和安全性。CMR T1 mapping的出现为无创且准确地评估MF程度提供技术保证，期待更多大型随机对照研究的出现为MF治疗提供新的证据。
