• 点赞 0
  • 分享 0
• 重点号专题 •
血清辅酶Q10对阿尔茨海默病、帕金森病的因果关系两样本孟德尔随机化研究
中国医学前沿杂志（电子版）, 2023,15(4) : 7-13. DOI: 10.12037/YXQY.2023.04-02
摘要
目的

采用两样本孟德尔随机化方法(Mendelian randomization，MR)研究血清辅酶Q10(coenzyme Q10，CoQ10)水平对阿尔茨海默病(Alzheimer's disease，AD)及帕金森病(Parkinson's disease，PD)的因果关系。

方法

对全基因关联研究(genome-wide association study，GWAS)的汇总数据进行分析。所采用的GWAS汇总数据均来源于欧洲人群。利用与血清CoQ10水平显著相关的单核苷酸多态性作为工具变量，分别用逆方差加权法、MR-Egger回归和加权中位数法行两样本孟德尔随机化分析，以比值比(odds ratio，OR)评价血清CoQ10与AD及PD的因果效应。

结果

逆方差加权法结果显示血清CoQ10与AD(OR＝1.140，95%CI：0.874~1.486，P＝0.334)及PD(OR＝0.691，95%CI：0.458~1.042，P＝0.078)均不存在显著相关性。Q检验及MR-Egger回归结果表明不存在异质性及基因的水平多效性(P>0.05)。

结论

从基因层面而言，目前MR研究不支持血清CoQ10与AD及PD存在显著的因果关联，但仍需要进一步的研究来更全面地评估它们之间的相关性。

引用本文: 王维, 时晶, 李可心. 血清辅酶Q10对阿尔茨海默病、帕金森病的因果关系两样本孟德尔随机化研究 [J] . 中国医学前沿杂志（电子版）, 2023, 15(4) : 7-13. DOI: 10.12037/YXQY.2023.04-02.
参考文献导出:   Endnote    NoteExpress    RefWorks    NoteFirst    医学文献王
扫  描  看  全  文

正文
作者信息
基金 0  关键词  0
English Abstract
评论
阅读 0  评论  0
相关资源
引用 | 论文 | 视频

本刊版权归人民卫生出版社有限公司所有。任何机构或个人欲转发本刊图文，请与本刊联系。凡未经授权而转载、摘编本刊文章者，本刊将保留追究其法律责任的权利。

随着全球老龄化趋势不断增加，阿尔茨海默病(Alzheimer's disease，AD)、帕金森病(Parkinson's disease，PD)等神经退行性疾病(neurodegenerative diseases，ND)因其高发病率、高死亡率已成为世界范围内最严重的公共卫生问题，带来极大的社会经济负担[1]。ND发病与年龄密切相关。随着大脑衰老，线粒体功能不良导致大量活性氧(reactive oxygen species，ROS)自由基的产生以及能量代谢异常，产生氧化应激，是ND发病的一个重要机制[2]。因此，研究者一直积极探索抗氧化剂对相关疾病的保护作用。辅酶Q10(coenzyme Q10，CoQ10)作为一种重要的天然抗氧化剂及自由基清除剂，是维持神经元、神经胶质细胞线粒体功能和能量代谢的重要物质[3]。相关研究结果显示CoQ10可以在AD、PD进展过程中增强机体抗氧化水平，维持线粒体功能，保护神经细胞[4,5]。但由于既往临床试验样本量小、随访周期短等问题，补充CoQ10是否对AD、PD患者存在保护作用仍有争议。此外，CoQ10也有潜力作为一种反应氧化应激状态的生物标志物来预测疾病风险[6,7]。因此，研究CoQ10与AD、PD的相关性对于疾病的治疗和预测均有价值。

孟德尔随机化(Mendelian randomization，MR)是近年来兴起的一种新的推断因果效应的方法。该方法以遗传变异作为工具变量，基于工具变量与暴露因素强关联探讨暴露与结局之间的因果关系[8]。本研究将通过两样本孟德尔随机化方法，探讨血清CoQ10水平与AD、PD的因果关联。

1　资料和方法

本研究采取两样本孟德尔随机化方法，以与血清CoQ10浓度相关的单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism，SNP)位点作为工具变量，探究血清CoQ10浓度与AD、PD发病的因果关系。

在本MR研究中，所选取的工作变量需满足以下3个假设：①遗传变异与血清CoQ10的浓度相关；②遗传变异不得与影响AD或PD的任何混杂因素相关，不得与暴露-结局通路上的混杂因素相关；③遗传变异只通过血清CoQ10影响结局[9](图1)。

点击查看大图
图1
血清辅酶Q10与阿尔茨海默病、帕金森病因果效应的样本孟德尔随机化模型
点击查看大图
图1
血清辅酶Q10与阿尔茨海默病、帕金森病因果效应的样本孟德尔随机化模型
1.1　资料来源

暴露方面，血清CoQ10的遗传数据来源一个全基因组关联研究(genome-wide association study，GWAS)的荟萃分析。该研究纳入两个基于德国人群展开的独立的横断面队列研究，受试者共1 300例。相关数据已公开发表，可在GWAS Catalog网站(https：//www.ebi.ac.uk/gwas/home)上下载。

在AD患病相关的遗传变异选择方面，我们使用了来自国际阿尔茨海默病基因组学项目(International Genomics of Alzheimer's Project，IGAP)的GWAS研究meta分析[10]。该研究共纳入63 926受试者(21 982例AD病例和41 944例健康对照)，全部基于欧洲人群。受试者通过尸检或应用临床诊断标准确诊AD。PD方面，本研究采用国际帕金森病遗传协会(International Parkinson's Disease Genomics Consortium，IPDGC)发表的大型GWAS荟萃分析[11]。该研究同样基于欧洲人口展开，共纳入482 730例受试者，其中包括33 674例PD病例和449 056例健康对照。为了避免由于人群分层现象发生偏倚，我们所选取的遗传数据全部来源于欧洲人口。

1.2　工具变量的筛选

我们通过筛选GWAS数据，纳入与血清CoQ10显著相关的SNP。基于血清CoQ10水平荟萃分析结果，此次纳入相关性满足P<5×10－6的SNP作为工具变量[12]；并且为了避免SNP存在连锁不平衡(linkage disequilibrium，LD)对分析结果产生影响，设置参数r2阈值为0.001，距离为10 000kb[13]。为了保证工具变量与内生变量间具有强关联，避免弱工具变量偏倚发生，我们分别计算了每一个SNP的R2，代表由工具变量SNP解释的变异所占的比例；F统计量，用于评估工具变量的强度[14,15]。

此外，为了纳入的SNP仅通过暴露与结局相关，我们通过PhenoScanner(V2)数据库筛选与SNP显著相关的表型，并通过既往发表的MR研究判断这些表型是否为AD或PD的混杂因素。若是，则将涉及的SNP剔除。最终纳入19个SNP进行筛选，相关SNP的基本特征见表1。

点击查看表格
表1

纳入单核苷酸多态性的基本特征

表1

纳入单核苷酸多态性的基本特征

单核苷酸多态性等位基因效应值β的标准误效应等位基因非效应等位基因效应等位基因频率P值R2F样本量(例)
rs686030－0.0440.009 184AC0.141.00×10－60.132437.51 300
rs9426691－0.0320.006 888GA0.7461.00×10－80.128449.41 300
rs12573070－0.0820.017 347AG0.9552.00×10－60.130442.71 300
rs1500576710.0340.007 143AG0.7352.00×10－60.131338.11 300
rs359965090.0370.007 653TC0.8012.00×10－60.133332.21 300
rs770494230.1340.026 020AG0.9872.00×10－60.142309.21 300
rs74681568－0.1160.022 194GC0.9682.00×10－70.144405.91 300
rs12480807－0.0330.007 143GA0.7843.00×10－60.127451.61 300
rs184812087－0.0760.016 327AG0.9413.00×10－60.128448.61 300
rs413133210.0450.009 694AG0.8783.00×10－60.128347.81 300
rs99526410.0630.011 224AG0.8673.64×10－80.154280.11 300
rs11591201－0.0340.007 398AG0.794.00×10－60.127453.71 300
rs14623240.0520.011 224AG0.0774.00×10－60.128348.61 300
rs146799867－0.1710.037 245TC0.9884.00×10－60.126454.11 300
rs17769758－0.0490.010 459AG0.9234.00×10－60.129446.21 300
rs412703010.0770.016 837CG0.9624.00×10－60.126353.71 300
rs617459430.0710.015 306TA0.9554.00×10－60.128348.11 300
rs7141874－0.0570.012 500AG0.0634.00×10－60.126456.81 300
rs933585－0.0340.006 173GA0.5324.00×10－60.151388.21 300
1.3　统计分析

本MR研究主要采用逆方差加权法(inverse-variance weighted，IVW)探究血清CoQ10浓度与PD、AD之间的因果关系。同时为了保证统计结果的鲁棒性，我们同时采用加权中值估计法(weighted median estimator，WME)以及基于Egger回归的孟德尔随机化法(Mendelian randomization-egger regression，MR-Egger)对统计结果行敏感性分析。IVW被认为是MR汇总数据的标准方法[16]。该方法使用Wald比值法对每个纳入的工具SNP进行因果效应估计值，然后进行加权汇总分析[17]。加权中值估计法仅要求至少50%由遗传变异贡献的权重是有效的即可进行统计计算[18]。MR-Egger回归则可发现并校正多效性问题，其要求所纳入的工具变量满足InSIDE假设(instrument strength independent of direct effect，InSIDE)，即假设工具-暴露和工具-结果的关联是独立的[19]。

本MR分析以比值比(odds ratio，OR)为效应值，取95%可信区间(confidence interval，CI)。当P<0.05时认为差异有统计学意义。此外，我们基于α＝0.05，应用mRND(https：//shiny.cnsgeno-mics.com/mRnd/)在线工具计算分别MR分析的统计效力，以验证结果的可靠性。

1.4　敏感性及多效性分析

敏感性方面，本研究通过IVW及MR-Egger回归分别计算Cochran's Q统计量，若P>0.05则代表没有明显异质性。同时，我们还通过留一法逐个剔除纳入SNP，观察是否对分析结果产生影响，并绘制森林图，若剔除某个SNP后，得到P>0.05则认为SNP不会对结果造成显著影响[17]。多效性方面，我们同时采用MR-Egger回归的截距项及孟德尔随机多效性残差和及异常值(Mendelian randomization pleiotropy residual sum and outlier，MR-PRESSO)检验纳入SNP的水平多效性。在MR-Egger回归中，若截距趋于0，则可认为不存在水平多效性。在MR-PRESSO检验中，不仅可以计算出所纳入工具变量的水平程度，还可将异常值剔除后计算暴露与结局间的效应量，并对校正前后的结果进行检验[20]。

2　结果
2.1　血清辅酶Q10与阿尔茨海默病发病的相关性

经PhenoScanner数据库筛选，我们发现rs686030与AD混杂因素高密度脂蛋白显著相关(P＝4.29×10－27)，予以剔除[21]。rs184812087存在连锁不平衡，rs41270301、rs61745943、rs74681568作为具有中等等位频率的回文序列在行MR分析时删除。最终纳入14个SNP行MR分析。IVW结果显示血清CoQ10浓度与AD患病风险无显著相关性(OR＝1.140，95%CI：0.874~1.486，P＝0.334)。WME和MR-Egger结果也显示血清CoQ10浓度与AD发病无关(P>0.05)。具体结果见图2。

点击查看大图
图2
血清辅酶Q10与阿尔茨海默病因果效应的两样本孟德尔随机化森林图
点击查看大图
图2
血清辅酶Q10与阿尔茨海默病因果效应的两样本孟德尔随机化森林图
2.2　血清辅酶Q10与帕金森病发病的相关性

经PhenoScanner数据库检索，我们未发现SNP与PD混杂因素相关。rs41270301、rs150057671、rs9952641因具有中等等位频率的回文序列在行统计分析时予以剔除，最终纳入16个SNP。在血清CoQ10浓度与PD发病的MR分析中，所纳入的3种MR计算模型均显示二者没有相关性(P>0.05)。IVW方式示OR＝0.691，95%CI：0.458~1.042，P＝0.078。具体结果见图3。

点击查看大图
图3
血清辅酶Q10与帕金森病因果效应的两样本孟德尔随机化森林图
点击查看大图
图3
血清辅酶Q10与帕金森病因果效应的两样本孟德尔随机化森林图
2.3　敏感性及多效性分析

敏感性分析方面，经Cochran's Q检验，各工具变量之间未见显著异质性(P>0.05)。留一法显示在分别剔除所纳入的SNP后，统计结果无显著差异(P>0.05)。具体结果详见图4、图5。多效性方面，MR-Egger回归示各组截距接近0，且P>0.05。MR-PRESSO检验亦未发现纳入的SNP对于AD及PD存在潜在多效性或存在异常值，具体结果见表2。

点击查看大图
图4
辅酶Q10与阿尔茨海默病留一法森林图
点击查看大图
图4
辅酶Q10与阿尔茨海默病留一法森林图
点击查看大图
图5
辅酶Q10与帕金森病留一法森林图
点击查看大图
图5
辅酶Q10与帕金森病留一法森林图
点击查看表格
表2

MR-Egger及MR-PRESSO多效性检验结果

表2

MR-Egger及MR-PRESSO多效性检验结果

暴露结局MR-EggerMR-PRESSO
截距标准误P值RSSobsP值
辅酶Q10阿尔茨海默病－0.0030.0160.84113.7560.731
 帕金森病－0.0310.0290.29319.5010.322

注：RSSobs，MR-PRESSO globe检验。

3　讨论

探究暴露因素与神经退行性疾病之间的因果关系是疾病预防、早期诊断和改善治疗的关键。虽然随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)是一种观察因果关系的理想手段，但受限于伦理和实际条件，标准RCT的开展较为困难。观察性研究也可用于观察因果关系，但容易受到潜在混杂和反向因果关系的影响，很难被认作是强有力的因果证据[22]。基因遗传学的快速发展，促使MR在医学研究中广泛应用。由于配子形成时遵循随机分配的孟德尔遗传定律，基因与结局的关联关系不会受到环境、后天疾病等混杂因素的影响，MR被认为是一种天然的RCT研究。此外，随着生物信息技术的发展，遗传变异的测量精度不断提高，这也大大降低了研究中由于测量误差可能带来的偏倚[23]。因此，使用遗传工具作为替代物来评估暴露与结局之间的关联，可以产生较传统观察性研究更可靠的因果证据[24]。本次MR研究发现，血清CoQ10水平与AD及PD发病之间不存在显著相关性。该结果在IVW、加权中值法和MR-Egger回归中均保持一致。本研究纳入的工具变量均经PhenoScanner数据库筛选，其F统计量均大于10，所采用的结局数据来源于3个大型GWAS研究，工具变量间未见明显的异质性或多效性，上述条件保证了该MR研究结果的稳健性。

Bustos等[25]测定了44例AD患者的循环CoQ10水平，并经胆固醇水平校正，发现其与正常对照组水平基本相同。但由于所设计的临床研究样本量较小，结论仍有待进一步验证。一项meta分析显示，PD患者的血清或血浆CoQ10水平相比对照组无明显差异[26]。但由于所纳入的研究设计和对象均有较大差异，研究间异质性明显，因此该meta分析结果可靠性有待加强。本两样本MR从遗传层面提供了相关证据，支持了血清CoQ10浓度与AD、PD发病无明显相关性。因此，以血清CoQ10作为AD、PD相关生物标志物，预测疾病进展的应用效果有限。临床治疗方面，许多前期研究与本研究结果一致。Galasko等[27]纳入70例轻度至中度AD患者口服CoQ10治疗16周，β-淀粉样蛋白和tau蛋白水平无显著改善，且因随访时间较短，研究没有汇报认知功能变化。PD方面，一项RCT研究发现早期PD患者补充CoQ10对于延缓病情进展无明显改善[28]。究其原因，可能是由于CoQ10自身水溶性差，生物利用度有限，不能透过血脑屏障，从而难以修复脑内的氧化应激损伤[29]。有研究者通过将CoQ10与亲水胶束结合制备出水溶性CoQ10剂型，其生物利用度较传统剂型显著提升，并在动物实验中表现出对AD、PD病理改变具有一定的保护作用[30,31,32]。但由于相关临床研究较少，水溶性CoQ10能否通过血脑屏障、有效改善脑内代谢状态仍不明确。未来还需要多中心、大样本的临床试验证明其治疗AD、PD的有效性与安全性。

本研究也存在一定的局限性。CoQ10在人体内的分布并不均匀，更多的CoQ10集中在氧化还原反应更频繁的器官，如大脑和肺[33]。因此外周CoQ10水平不能完全反映大脑的代谢状态。有研究指出脑脊液中的CoQ10浓度相比于血清，能够更直观地反映大脑内的状态[34]。此外，本次暴露仅探讨血清总CoQ10的水平，但CoQ10在体内有两种存在形式，分别为还原型(泛醌)和氧化型(泛醇)。正常情况下，CoQ10在这两种形式中保持动态平衡[35]。但是由于AD、PD患者体内持续处于氧化应激损伤状态，CoQ10的氧化还原状态失衡，有研究指出PD患者氧化型CoQ10/总CoQ10水平上升，代表其体内的氧化应激水平增高[36]。因此，探究泛醌或泛醇水平与AD、PD之间的因果效应可能具有更强的临床指导意义。但未来还需要更多的大样本MR研究和临床试验论证其因果联系。

综上，从基因层面而言，血清CoQ10水平与AD及PD无明显因果关联。利用其作为预测AD、PD的生物标志物可能效果不佳。未来仍需开展规范化、大样本的临床试验及相关MR研究，深入探讨CoQ10在大脑局部的代谢水平和其氧化还原状态改变对AD、PD的预防及治疗的潜在效果和临床意义。

参考文献
[1]
GBD 2015 NEUROLOGICAL DISORDERS COLLABORATOR GROUP.Global，regional，and national burden of neurological disorders during 1990-2015：a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2015[J]．Lancet Neurol，2017，16(11)：877-897.
[2]
MANTLED，HEATONR A，HARGREAVESI P．Coenzyme Q10，Ageing and the Nervous System：An Overview[J]．Antioxidants(Basel)，2021，11(1)：2.
[3]
MASTROPASQUAL，AGNIFILIL，FERRANTEC，et al.Citicoline/Coenzyme Q10/Vitamin B3 Fixed Combination Exerts Synergistic Protective Effects on Neuronal Cells Exposed to Oxidative Stress[J]．Nutrients，2022，14(14)：2963.
[4]
MANZARH，ABDULHUSSEIND，YAPTE，et al.Cellular Consequences of Coenzyme Q10 Deficiency in Neurodegeneration of the Retina and Brain[J]．Int J Mol Sci，2020，21(23)：9299.
[5]
CLERENC，YANGL，LORENZOB，et al.Therapeutic effects of coenzyme Q10(CoQ10)and reduced CoQ10 in the MPTP model of Parkinsonism[J]．J Neurochem，2008，104(6)：1613-1621.
[6]
HARGREAVESIP，LANEA，SLEIMANPM.The coenzyme Q10 status of the brain regions of Parkinson's disease patients[J]．Neurosci Lett，2008，447(1)：17-19.
[7]
YAMAGISHIK，IKEDAA，MORIYAMAY，et al.Serum coenzyme Q10 and risk of disabling dementia：the Circulatory Risk in Communities Study(CIRCS)[J]．Atherosclerosis，2014，237(2)：400-403.
[8]
BOWDENJ，HOLMESMV.Meta-analysis and Mendelian randomization：A review[J]．Res Synth Methods，2019，10(4)：486-496.
[9]
DAVIESNM，HOLMESMV，DAVEY SMITHG．Reading Mendelian randomisation studies：a guide，glossary，and checklist for clinicians[J]．BMJ，2018，362：k601.
[10]
KUNKLEBW，GRENIER-BOLEYB，SIMSR，et al.Genetic meta-analysis of diagnosed Alzheimer's disease identifies new risk loci and implicates Aβ，tau，immunity and lipid processing[J]．Nat Genet，2019，51(3)：414-430.
[11]
NALLSMA，BLAUWENDRAATC，VALLERGACL，et al.Identification of novel risk loci，causal insights，and heritable risk for Parkinson's disease：a meta-analysis of genome-wide association studies[J]．Lancet Neurol，2019，18(12)：1091-1102.
[12]
LUOJ，LE CESSIES，VAN HEEMSTD，et al.Diet-Derived Circulating Antioxidants and Risk of Coronary Heart Disease：A Mendelian Randomization Study[J]．J Am Coll Cardiol，2021，77(1)：45-54.
[13]
MENGL，WANGZ，MINGYC，et al.Are micronutrient levels and supplements causally associated with the risk of Alzheimer's disease? A two-sample Mendelian randomization analysis[J]．Food Funct，2022，13(12)：6665-6673.
[14]
BURGESSS，THOMPSONSG.Avoiding bias from weak instruments in Mendelian randomization studies[J]．Int J Epidemiol，2011，40(3)：755-764.
[15]
SANDERSONE，SPILLERW，BOWDENJ．Testing and correcting for weak and pleiotropic instruments in two-sample multivariable Mendelian randomization[J]．Stat Med，2021，40(25)：5434-5452.
[16]
于天琦，徐文涛，苏雅娜，等．孟德尔随机化研究基本原理、方法和局限性[J]．中国循证医学杂志，2021，21(10)：1227-1234.
[17]
BURGESSS，BUTTERWORTHA，THOMPSONSG.Mendelian Randomization Analysis With Multiple Genetic Variants Using Summarized Data[J]．Genet Epidemiol，2013，37(7)：658-665.
[18]
BOWDENJ，DAVEY SMITHG，HAYCOCKPC，et al.Consistent Estimation in Mendelian Randomization with Some Invalid Instruments Using a Weighted Median Estimator[J]．Genet Epidemiol，2016，40(4)：304-314.
[19]
BOWDENJ．Misconceptions on the use of MR-Egger regression and the evaluation of the InSIDE assumption[J]．Int J Epidemiol，2017，46(6)：2097-2099.
[20]
VERBANCKM，CHENC Y，NEALEB，et al.Detection of widespread horizontal pleiotropy in causal relationships inferred from Mendelian randomization between complex traits and diseases[J]．Nat Genet，2018，50(5)：693-698.
[21]
LORDJ，JERMYB，GREENR，et al.Mendelian randomization identifies blood metabolites previously linked to midlife cognition as causal candidates in Alzheimer's disease[J]．Proc Natl Acad Sci U S A，2021，118：16.
[22]
DAVEY SMITHG，HEMANIG．Mendelian randomization：genetic anchors for causal inference in epidemiological studies[J]．Hum Mol Genet，2014，23(R1)：R89-98.
[23]
XUJ，LIM，GAOY，et al.Using Mendelian randomization as the cornerstone for causal inference in epidemiology[J]．Environ Sci Pollut Res Int，2022，29(4)：5827-5839.
[24]
刘明，高亚，杨珂璐，等．孟德尔随机化研究的报告规范(STROBE-MR)解读[J]．中国循证医学杂志，2022，22(8)：978-987.
[25]
DE BUSTOSF，MOLINAJA，JIMENEZ-JIMENEZFJ，et al.Serum levels of coenzyme Q10 in patients with Alzheimer's disease[J]．J Neural Transm(Vienna)，2000，107(2)：233-239.
[26]
JIMENEZ-JIMENEZFJ，ALONSO-NAVARROH，GARCIA-MARTINE，et al.Coenzyme Q10 and Parkinsonian Syndromes：A Systematic Review[J]．J Pers Med，2022，12：6.
[27]
GALASKODR，PESKINDE，CLARKCM，et al.Antioxidants for Alzheimer disease：a randomized clinical trial with cerebrospinal fluid biomarker measures[J]．Arch Neurol，2012，69(7)：836-841.
[28]
BEALMF，OAKESD，SHOULSONI，et al.A randomized clinical trial of high-dosage coenzyme Q10 in early Parkinson disease：no evidence of benefit[J]．JAMA Neurol，2014，71(5)：543-552.
[29]
ARENAS-JALM，SUÑÉ-NEGREJM，GARCÍA-MONTOYAE．Coenzyme Q10 supplementation：Efficacy，safety，and formulation challenges[J]．Compr Rev Food Sci Food Saf，2020，19(2)：574-594.
[30]
PRAVSTI，RODRÍGUEZ AGUILERAJ C，CORTES RODRIGUEZA B，et al.Comparative Bioavailability of Different Coenzyme Q10 Formulations in Healthy Elderly Individuals[J]．Nutrients，2020，12(3)：784.
[31]
MUTHUKUMARANK，KANWARA，VEGHC，et al.Ubisol-Q10(a Nanomicellar Water-Soluble Formulation of CoQ10)Treatment Inhibits Alzheimer-Type Behavioral and Pathological Symptoms in a Double Transgenic Mouse(TgAPEswe，PSEN1dE9)Model of Alzheimer's Disease[J]．J Alzheimers Dis，2018，61(1)：221-236.
[32]
VEGHC，WEARD，OKAJI，et al.Combined Ubisol-Q(10)and Ashwagandha Root Extract Target Multiple Biochemical Mechanisms and Reduces Neurodegeneration in a Paraquat-Induced Rat Model of Parkinson's Disease[J]．Antioxidants(Basel)，2021，10(4)：563.
[33]
RAUCHOVÁH．Coenzyme Q10 effects in neurological diseases[J]．Physiol Res，2021，70(Suppl4)：S683-S714.
[34]
YUBEROD，MONTEROR，ARTUCHR，et al.Biochemical diagnosis of coenzyme q10 deficiency[J]．Mol Syndromol，2014，5(3-4)：147-155.
[35]
GUTIERREZ-MARISCALFM，YUBERO-SERRANOEM，VILLALBAJM，et al.Coenzyme Q(10)：From bench to clinic in aging diseases，a translational review[J]．Crit Rev Food Sci Nutr，2019，59(14)：2240-2257.
[36]
SOHMIYAM，TANAKAM，TAKNW，et al.Redox status of plasma coenzyme Q10 indicates elevated systemic oxidative stress in Parkinson's disease[J]．J Neurol Sci，2004，223(2)：161-166.
　
　
展开/关闭提纲
查看图表详情
回到顶部
放大字体
缩小字体
标签
关键词
孟德尔随机化
辅酶Q10
阿尔茨海默病
帕金森病
遗传变异
血清
工具变量
因果关系
多效性
方差