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阿尔茨海默病及轻度认知损害患者认知功能与睡眠结构的关系
中国医学前沿杂志（电子版）, 2023,15(4) : 19-24. DOI: 10.12037/YXQY.2023.04-04
摘要
目的

通过整夜多导睡眠监测(polysomnography，PSG)及神经心理学测评，探讨阿尔茨海默病(Alzheimer's disease，AD)及轻度认知损害(mild cognitive impairment，MCI)患者认知功能与睡眠结构的关系，以期从睡眠角度探索AD和MCI治疗的新靶点。

方法

回顾性分析2019年5月至2022年4月在北京中医药大学东直门医院就诊的56例患者的临床资料，获得患者多导睡眠监测数据、神经心理学测评资料，神经心理学采用简易精神状态检查(Mini-Mental State Examination，MMSE)蒙特利尔认知评估量表(Montreal Cognitive，MoCA)评估总体认知功能，并结合记忆力下降等临床症状，将患者分为认知正常组(31例)和认知异常组(25例)。应用t检验或者Wilcoxon符号秩和检验比较两组的PSG数据，采用Spearman相关分析探究神经心理学量表与PSG数据间的相关性。

结果

两组患者PSG数据及神经心理学测评数据比较，认知正常组快速眼动(rapid eye movement，REM)、REM期占比高于认知异常组，差异均具有统计学意义(P<0.05)；REM期(rs＝0.281、0.462、0.409)及REM期占比(rs＝0.327、0.471、0.382)与MMSE总分、MMSE-延迟回忆、MoCA总分呈正相关(P<0.05)，REM期占比(rs＝0.263)与MMSE计算力呈正相关(P<0.05)，N2期(rs＝－0.296)与MMSE计算力呈负相关(P<0.05)，REM期潜伏期(rs＝－0.425)与MMSE延迟回忆呈负相关(P<0.05)。

结论

认知障碍患者REM期睡眠时长减少及占比下降，REM期睡眠减少与认知功能下降相关，REM睡眠越少，患者的总体认知功能和延迟回忆表现越差。

引用本文: 燕永纯, 魏明清, 李婷, 等.  阿尔茨海默病及轻度认知损害患者认知功能与睡眠结构的关系 [J] . 中国医学前沿杂志（电子版）, 2023, 15(4) : 19-24. DOI: 10.12037/YXQY.2023.04-04.
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阿尔茨海默病(Alzheimer's disease，AD)是临床上常见的神经退行性疾病，目前尚无有效延缓疾病进展的药物。痴呆给患者和社会带来了巨大的经济负担和照料负担。因此，能够稳定或者延缓患者认知功能减退的干预措施可以降低医疗成本并对保持AD患者的生活质量具有很重要的意义。睡眠障碍在AD中普遍存在，研究表明，睡眠障碍可能促进β-淀粉样蛋白(amyloid β-protein，Aβ)和tau蛋白的沉积，导致记忆力和认知功能下降，从而加速AD的病程恶化[1]。睡眠障碍还可能通过损害睡眠依赖性记忆巩固过程而加重认知损害症状。睡眠结构紊乱，体内神经细胞的DNA损伤将无法修复，日积月累，有可能造成反应迟钝、记忆力下降等严重后果[2]，提高睡眠质量、延长睡眠时间可改善认知衰退和认知障碍[3]，因此，早期改善睡眠可能对预防AD发生发展发挥至关重要的作用，睡眠障碍可作为神经退行性变和认知功能障碍的预测因素。本研究目的是探索AD及轻度认知损害(mild cognitive impairment，MCI)患者认知功能与睡眠结构的相关性，为AD患者和MCI患者及早识别并干预睡眠结构的异常改变进而延缓认知功能损害提供临床证据。

1　对象与方法
1.1　研究对象

选取2019年5月至2022年4月在北京中医药大学东直门医院诊断为AD及MCI的认知异常组患者，及与认知异常组年龄相匹配的认知正常组共56例，平均(66.14±11.57)岁。所有受试者均具有足够的视觉和听觉分辨能力接受神经心理学测试，配合研究程序。受试者的分组主要是基于精神状态检查、神经心理学评估、实验室检查和影像学检查的结果。

1.1.1　AD纳入标准

参照2011年美国国立衰老研究所和AD学会建议的AD诊断标准[4]：①隐匿起病。症状逐渐发生大于6个月；②情节记忆损害，并还应具备至少一个其他认知领域的认知功能损害的证据；③总体认知损害，简易精神状态检查(Mini-Mental State Examination，MMSE)小于26分(教育校正)；④日常生活能力下降，日常生活能力量表≥16分；⑤内侧颞叶萎缩，内侧颞叶萎缩视觉评分>1.5分(根据年龄校正)。

1.1.2　MCI纳入标准

参照2004年国际工作组的MCI一般标准[5]：①既非正常也非痴呆，即不符合痴呆标准(DSM-Ⅳ、ICD-10)；②认知衰退，即本人或知情者报告和有客观认知测试证据的损害，且客观认知测试显示随着时间的推移认知逐渐下降；③基本的日常生活活动保留或复杂的工具性功能轻微损害。MCI在临床上有显著的记忆损害，但达不到痴呆的诊断标准，其他认知能力如执行功能、语言功能和视觉空间功能相对保留，功能活动也完好无损或者有轻微效率低下。

1.1.3　认知正常纳入标准

认知正常(normal control，NC)组参照梅奥研究诊断标准[6]：①MMSE得分>26分；②临床痴呆评估量表(Clinical Dementia Rating，CDR)评分为0分。

1.1.4　排除标准

可逆原因，如代谢、激素、感染、中毒及药物滥用，或其他病因，如血管性痴呆(vascular dementia，VaD)、路易体痴呆(dementia with Lewy body，DLB)、额颞叶痴呆(frontotemporal dementia，FTD)、帕金森病痴呆(Parkinson's disease dementia，PDD)、阻塞性睡眠呼吸暂停(obstructive sleep apnea，OSA)及其他精神障碍或重度情感障碍。汉密尔顿焦虑量表(Hamilton Anxiety Scale，HAMA)<14分，汉密尔顿抑郁量表(Hamilton Depression Scale，HAMD)<17分。

1.2　研究方法
1.2.1　神经心理学测试

采用MMSE和蒙特利尔认知评估量表(Montreal Cognitive Assessment Scale，MoCA)评估总体认知功能，MMSE可评估时间和地点定向力、即刻与延迟词语回忆、计算与注意力、语言能力(复述、命名、理解指令、阅读与表达、结构模仿)等认知领域。MMSE和MoCA评分范围0~30分。HAMA和HAMD评价患者的心理状况。

1.2.2　多导睡眠监测

所有患者均采用Philips A6多导睡眠监测(polysomnography，PSG)仪进行监测。PSG按照美国睡眠医学会推荐的记录项目，主要包括脑电图导联、眼动电图导联、颏肌电图、心电图、口鼻气流、胸腹部运动、血氧饱和度、鼾声、腿动等。所有患者夜间至少进行7h睡眠监测。结果由注册多导睡眠师(registered polysomnographic technologist，RPSGT)按照美国睡眠医学会睡眠及相关事件判读手册2.5版进行人工判读以确定睡眠分期[非快速眼球运动期(non-rapid eye movement period，NREM)1期、2期、3期和快速眼球运动期(rapid eye movement，REM)]，呼吸事件(呼吸暂停、低通气)，呼吸暂停低通气指数(apnea hypopnea index，AHI)、平均血氧饱和度、总睡眠时间(total sleep time，TST)、入睡后清醒时间(wake after sleep onset，WASO)、睡眠效率、睡眠潜伏期、N1/TST%、N2/TST%、N3/TST%、REM/TST%等。

1.3　统计学方法

采用SPSS 25.0统计学软件进行数据分析，采用Shapiro-Wilk检验法对计量资料进行正态性检验，不符合正态性分布的计量资料用M(P25，P75)进行统计描述，符合正态性分布的计量资料用(±s)进行统计描述，根据正态性检验结果，采用t检验或者Wilcoxon符号秩和检验进行组间比较；计数资料用频数或百分率(%)表示，组间比较采用χ2检验；采用Spearman相关性检验进行变量间的相关性分析，以P<0.05为差异具有统计学意义。

2　结果
2.1　一般资料

两组患者的一般人口学资料比较见表1。两组患者的性别、年龄、受教育时间、体质指数、HAMA评分、HAMD评分、MMSE-即刻回忆比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)。认知正常组在MMSE总分及各亚项中定向力、计算力、回忆、语言功能和MoCA总分得分均高于认知异常组，差异均具有统计学意义(P<0.05)。

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表1

两组患者一般人口学资料比较

表1

两组患者一般人口学资料比较

项目认知正常组(31例)认知异常组(25例)统计值P值
男性[例(%)]18(58.06)13(52.00)0.2060.650
年龄(±s，岁)64.94±10.1667.64±13.18－0.8670.390
身高(±s，cm)164.16±8.64165.64±7.53－0.6740.503
体重(±s，kg)69.58±9.2867±13.720.8370.406
BMI(±s，kg/m2)25.75±3.2024.28±3.881.5590.125
HAMD评分(±s，分)5.84±4.447.40±5.21－1.2110.231
HAMA评分[M(P25，P75)，分]6(3，9)5(4，8.50)－0.2570.797
MMSE[M(P25，P75)，分]28(28，29)23(20，24)－6.437<0.010
定向力10(10，10)8(6.50，9.50)－4.727<0.010
即刻词语回忆3(3，3)3(3，3)－0.1790.858
计算与注意力5(5，5)3(1，4.50)－4.473<0.010
延迟词语回忆2(2，3)0(0，1)－5.594<0.010
语言能力9(9，9)8(7，9)－2.6890.007
MOCA[M(P25，P75)，分]25(24，26)16(15，22)－5.043<0.010

注：BMI，体质指数；HAMD，汉密尔顿抑郁量表；HAMA，汉密尔顿焦虑量表；MMSE，简易精神状态检查；MoCA，蒙特利尔认知评估量表。

2.2　两组患者PSG数据比较

两组患者在PSG睡眠监测数据的比较结果(表2)显示，认知正常组的REM期睡眠时间和REM期占总睡眠百分比高于认知异常组，差异均具有统计学意义(P<0.05)。两组清醒期、睡眠效率、入睡后清醒时间、REM期潜伏期、睡眠潜伏期、REM期、N1期、N2期、N3期、N1期占比、N2期占比、N3期占比差异均无统计学意义(均P>0.05)，

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表2

两组患者多导睡眠监测数据比较

表2

两组患者多导睡眠监测数据比较

项目认知正常组(31例)认知异常组(25例)统计值P值
总睡眠时间(±s，min)316.75±68.08316.44±88.830.0150.988
睡眠效率[M(P25，P75)，%]0.823(0.747，0.873)0.787(0.723，0.862)－0.3380.735
入睡后清醒时间[M(P25，P75)，min]68(42.5，111.5)78(38.75，97)－0.7170.473
睡眠潜伏期[M(P25，P75)，min]8(4，15.5)5.5(2.5，27.1)－0.3550.723
REM期潜伏期[M(P25，P75)，min]90(53，139)132(68.25，206.75)－1.7720.076
总睡眠时间(±s，min)316.75±68.08316.44±88.830.0150.988
REM期(±s，min)63.09±30.8439.48±24.773.1030.003
N1期[M(P25，P75)，min]69(47，112.5)91.5(43.5，126.25)－0.7500.453
N2期(±s，min)155.74±57.26172.32±61.94－1.0390.304
N3期(±s，min)11(0.5，22.5)2.5(0，13.25)－1.6900.091
REM期占比(±s，%)19.23±6.9112.42±7.013.6400.001
N1期占比[M(P25，P75)，%]20.5(13.7，38.9)26.8(15.05，41.7)－0.7500.453
N2期占比(±s，%)49.13±15.3255.68±14.50－1.6310.109
N3期占比[M(P25，P75)，%]3.7(0.2，7.6)0.7(0，4.3)－1.5480.122
总呼吸暂停[M(P25，P75)，次]23(7，82)52(10，115.5)－0.5030.615
低通气[M(P25，P75)，次]76(28，129)50(25.5，163.5)－0.1240.902
睡眠呼吸暂停指数(±s，次/h)28.90±16.8030.82±18.97－0.4000.690
血氧饱和度[M(P25，P75)，次]94(94，95)95(93，95.5)－0.4340.664
睡眠期平均心率(±s，次/min)62.18±6.8163.58±6.80－0.7690.445

注：REM，快速眼动。

两组患者在PSG呼吸事件数据的比较结果显示，两组间总呼吸暂停次数、低通气次数及AHI差异均无统计学意义(均P>0.05)。两组患者的平均血氧饱和度、睡眠平均心率差异均无统计学意义(均P>0.05)。

2.3　多导睡眠监测数据与认知功能的相关性

采用Spearman相关性检验，对PSG数据和神经心理学量表进行相关性分析(表3)，结果显示，REM期(rs＝0.281、0.462、0.409)及REM期占比(rs＝0.327、0.471、0.382)与MMSE总分、MMSE－延迟回忆、MoCA总分呈正相关(P<0.05)，REM期占比(rs＝0.263)与MMSE计算力呈正相关(P<0.05)，N2期(rs＝－0.296)与MMSE计算力呈负相关(P<0.05)，REM期潜伏期(rs＝－0.425)与MMSE延迟回忆呈负相关(P<0.05)。

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表3

神经心理学量表与多导睡眠监测睡眠结构的相关性分析

表3

神经心理学量表与多导睡眠监测睡眠结构的相关性分析

项目MMSEMMSE-定向力MMSE-即刻回忆MMSE-计算力MMSE-延迟回忆MMSE-语言MoCA
rs值P值rs值P值rs值P值rs值P值rs值P值rs值P值rs值P值
总睡眠时间－0.1170.390－0.2180.106－0.0850.535－0.1720.2050.0340.8060.0340.8030.0770.574
睡眠效率0.0290.832－0.0770.57401.000－0.1100.4180.1660.2230.0850.533－0.0110.939
睡眠潜伏期0.1700.2110.2370.078－0.1440.2900.1230.3660.1140.403－0.0070.9600.0750.583
REM期潜伏期－0.2570.056－0.0540.6930.1240.362－0.0980.471－0.4250.0010.1180.387－0.2450.069
REM期0.2810.0360.1000.465－0.1780.1900.1620.2330.462<0.010－0.1260.3560.4090.002
N1期－0.1730.201－0.1180.3870.0440.747－0.0450.744－0.2200.103－0.0790.563－0.0510.711
N2期－0.0620.647－0.0390.775－0.0890.516－0.2960.0270.0340.8050.1340.3230.0150.913
N3期0.1210.3730.0340.803－0.0520.701－0.0270.8420.2470.0670.0550.6850.2260.094
REM期占比0.3270.0140.1600.240－0.1590.2420.2630.0500.471<0.010－0.1710.2060.3820.004
N1期占比－0.1570.246－0.0430.7510.0920.5010.0090.945－0.2830.035－0.0460.739－0.0750.584
N2期占比－0.0920.501－0.0820.5480.0140.920－0.1840.176－0.0820.5480.1280.348－0.2240.097
N3期占比0.1190.3830.0150.910－0.0430.7510.0140.9200.2320.0850.0340.8050.1930.154

注：REM，快速眼动；MMSE，简易精神状态检查；MoCA，蒙特利尔认知评估量表。

3　讨论

睡眠是一种持续性的、可逆的，并伴随着反应能力减弱和主动行为消失的行为状态。睡眠对神经系统的生理功能有重要影响，睡眠结构和质量也会随着年龄的增长发生相应的改变。AD是最常见的神经退行性疾病，其睡眠特征多表现为睡眠－觉醒周期紊乱、睡眠碎片化、失眠和夜间睡眠漫游等。睡眠障碍的发生可能早于AD认知损害症状，即疾病临床前阶段即已出现睡眠障碍且随认知功能的下降和疾病进展进一步加重。同时老年人常有不同类型的睡眠障碍和不健康睡眠模式[7]，包括睡眠持续时间缩短、夜间过度觉醒、睡眠片段化、昼夜节律改变和睡眠呼吸紊乱等，而这些睡眠的改变也与AD的发生密切相关。一方面，MCI患者和AD患者表现出睡眠障碍的频率增加。据估计，在轻中度AD中，睡眠障碍发生率为25%，中重度AD则可大于50%[8]，Ju等[9]的研究也暗示了睡眠和AD之间存在双向关联的假设。睡眠和神经退行性疾病可能以多种方式相互影响，睡眠对AD的诊断和治疗具有重要意义。本研究采用的PSG是评估睡眠结构的可靠手段，MMSE量表也是临床中普遍使用的评估患者认知状态量表。本研究以认知障碍患者的常伴有睡眠问题为切入点，观察并探讨AD患者及MCI患者的认知功能与睡眠结构的关系，以期为及早识别AD患者和MCI患者并干预其睡眠结构的异常改变进而延缓认知功能损害提供临床证据。此外，了解AD和睡眠之间的关联可以深入了解AD的病理生理机制。

本研究结果显示，认知异常组较认知正常组的REM期时间更短，REM期占比更低。REM期睡眠过程中大脑活动增加，大多数中枢神经元表现出与觉醒时相似甚至更剧烈的活动，McCarley等[10]的早期动物实验表明REM期睡眠剥夺干扰了小鼠的学习能力，REM期是记忆巩固的重要时期，REM期剥夺损害陈述性记忆和程序性记忆。AD患者的脑组织中海马区出现体积缩小，而海马区是参与记忆形成与巩固的重要区域。在快速动眼期睡眠时诱发海马突触的长时程强化，这种长时程强化被认为是细胞形成记忆的基础。Ribeiro等[11]提出，睡眠通过两个阶段促进记忆的巩固：非REM睡眠时记忆痕迹的反复激活导致记忆回放的逐渐增强，而REM睡眠时基因表达则进一步导致记忆的巩固。Mizuno等[12]的研究表明，应用抗胆碱酯酶类药物后增加了AD患者的REM期睡眠，患者的认知状态得到改善。因此，改善AD患者的睡眠紊乱，增加REM期睡眠时间，可能有助于缓解AD患者认知功能的下降趋势。

本研究发现，REM期及REM期占比与MMSE总分、MMSE－延迟回忆、MoCA总分呈正相关，提示REM期的时长缩短或在睡眠中占比减少，整体认知功能特别是延迟回忆的表现越差。在进入老年状态后，非REM期中N1、N2期睡眠增加，而REM期缩短[13]。除了正常的衰老之外，睡眠中断在神经退行性病变相关性痴呆中尤其普遍。迄今为止，大多数病理证据涉及AD特征性的Aβ、tau蛋白和神经原纤维缠结，无论是主观还是客观的睡眠障碍都与皮质区的Aβ及脑脊液中Aβ和tau蛋白的磷酸化有关[14,15,16]。此外，AD患者REM期睡眠的减少可能增加了Aβ的产生[13]。这种联系可能与从基底前脑投射到皮质的REM调节胆碱能神经元的变性有关[17,18]。

综上所述，AD患者及MCI患者的睡眠结构的紊乱，特别是REM期睡眠时间缩短及占比的下降会影响大脑对记忆的巩固，进而增加患者认知障碍。因此，在早期干预睡眠障碍，特别是REM期睡眠减少有重大意义，可以提高患者的生活质量，预防或改善认知功能下降。由于本研究样本量少，仅进行横断面研究，未进行纵向随访，因此，需要进一步扩大样本量、进行纵向随访，以进一步研究REM睡眠与认知功能的关系，以便为临床AD和MCI的早识别、早干预提供有效方案。

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阿尔茨海默病
认知功能
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睡眠结构
影响因素分析
神经心理学
睡眠障碍
记忆
轻度认知损害
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