肝癌位居全球恶性肿瘤第六位，是全球癌症相关死亡的第四大病因^[1]。肝切除术是肝癌根治性治疗的首选方法^[2,3,4,5]，有助于改善肝癌患者预后^[6,7,8,9,10]。但长期以来，根治性肝切除术后的复发率居高不下，3年复发率达到50%~60%^[11,12]，5年复发率可达40%~80%^[13]。

近年来，国内外研究发现肝切除手术切缘宽度对降低术后复发率和提高生存率具有重要意义，手术切缘的宽度是保证肝癌切除彻底性和安全性的关键因素^[14]。但是，肝癌肝切除的最佳切缘宽度以及切缘对预后的影响尚有争议。多数学者推荐肝切除的切缘≥1cm已足够，部分学者提出1mm^[15,16]、2mm^[17]、7mm^[18,19]、2cm^[20,21]是区分早期肝癌预后的最佳分界值^[11]。我国2022版原发性肝癌指南提出肝切除术的宽切缘(≥1cm)效果优于窄切缘(<1cm)(证据等级2，推荐等级A)，特别是术前存在微血管侵犯(microvascular invasion，MVI)的患者^[14,22,23]。然而，越来越多的证据表明单发肝细胞癌患者的最佳切缘和患者预后与多种因素相关，包括残肝体积与肿瘤位置^[24]、术式(解剖性肝切除/非解剖性肝切除)、肿瘤微环境、肝细胞癌异质性、基础疾病等。本文将重点讨论切缘宽度对接受根治性切除术的早期孤立性肝细胞癌患者复发与生存的影响，包括最佳切缘宽度争议和个体化切缘宽度选择。

通过近年来国内外前瞻性、回顾性的研究分析，我们发现切缘宽度分为宽切缘(≥1cm)和窄切缘(<1cm)被广泛认可^[14,25]。2022年的荟萃分析^[26]纳入37项观察性研究，涉及12 295例原发性肝癌病例，发现无论纳入人群基线如何变化[合并/不合并乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)、伴/不伴MVI、肿瘤大小(小肝癌/大肝癌)]，与窄切缘相比，宽切缘患者的无病生存(disease-free survival，DFS)期和总生存(overall survival，OS)期的危险比(hazard ratio，HR)更低，尤其在使用倾向性评分匹配(propensity score matching，PSM)控制混杂因素后，宽切缘比窄切缘更有生存优势。此外，一篇2017年的荟萃分析^[27]共纳入7项研究，包括1 932例患者，结论与前述相似，宽切缘患者具有更高的远期OS期和DFS期/无复发生存(recurrence-free survival，RFS)期。然而同时需要指出，盲目扩大手术切缘可能导致术后肝衰竭等并发症风险增高，不利于术后恢复和长期生存，这点在大肝癌、多发肝癌或肝硬化严重的患者手术时尤其需要注意。

总之，目前主流专家认为单发肝细胞癌患者在根治性切除时选择≥1cm的宽切缘对患者长期预后更好，这可能与宽切缘能够更加有效清除肉眼病灶周围潜在微转移病灶有关^[28]。但同时应该注意，肿瘤复发并不局限于手术切缘附近，肝内复发和多中心复发更常见。因而并不是切缘越宽越好，尤其是在肿瘤靠近主要血管以及功能性肝实质不足的情况下，需要在肿瘤根治性和避免术后肝功能衰竭之间进行精确平衡。

近年来基于切缘宽度对单发肝细胞癌患者预后影响的研究并不只限于1cm为界限的切缘，有3篇研究的切缘宽度都以1mm为界进行分析^[15,16,29]。3项研究都认为1mm切缘已经足够，追求切缘宽度>1mm的根治性手术策略(radical resection，R0)并不能进一步降低术后复发。但3项研究在亚组分析上仍存在一些差异，Lee等^[29]和Kobayashi等^[15]都使用了PSM，前者来自韩国首尔，纳入1 022例切缘阴性的肝细胞癌患者，研究中对手术切缘宽度1mm、5mm和10mm都进行了统计分析，结果发现对DFS期和OS期而言，只有1 mm是有意义的切缘(P值分别为0.008和0.026)，其中185例患者经PSM后得出1mm为界的两组复发率及复发类型无显著差异，研究结果分析更倾向于解剖切除而非手术切缘宽度是OS期的独立危险因素(P＝0.002)。Kobayashi等^[15]研究来自日本，纳入454例孤立性单发肝细胞癌患者，病例分为窄切缘组(切缘宽度<1mm)(90例)和宽切缘组(364例)，两组肝内复发(远侧肝段、邻近肝段和切缘复发)无明显差异。PSM后发现两组的生存率也没有显著差异，研究发现并非切缘宽度，而是肿瘤直径≥30mm、天冬氨酸转氨酶(aspartate aminotransferase，AST)≥35U/L、甲胎蛋白(alpha-fetoprotein，AFP)≥20μg/L、ICG-R15>15%是影响RFS率和OS率的独立危险因素(P<0.05)。因而作者认为肝功能储备受损的可切除单发肝细胞癌，切缘宽度<1mm并不会影响患者预后。Gruttadauria等^[16]的研究纳入236例接受了R0的肝细胞癌患者，结果发现影响R0后肝细胞癌患者复发的主要因素是肿瘤的生物特性(肿瘤分化和病灶数量)，而并非切缘。

我们分析，上述3项研究一致认为1mm的切缘对预后无明显不良影响，这可能与1mm的切缘距离远少于多数可切除肝癌的微观受累范围有关(包括肝内转移、微卫星结节、MVI等)。在特殊情况(肝功能储备不良/肝硬化严重/肿瘤邻近重要血管)时，需沿着肿瘤包膜进行切除，1mm左右的切缘已经足够，尤其适用于有纤维包膜的单发结节型肝细胞癌患者。但对于肿瘤界限模糊的多结节融合型/多发型/浸润型肝细胞癌患者，肿瘤周围存在微转移的风险高，小于1mm的切缘宽度仍然公认存在较高的复发风险，此时需考虑个体化综合治疗，如术前新辅助治疗或者术后辅助治疗等。

除了肿瘤分期影响切缘宽度选择外，MVI、包膜完整度都对切缘选择有影响。2021年Nitta等^[18]研究认为预防早期复发和获得生存益处的理想切缘是大于7mm，尤其是患者术前AFP水平≥100μg/L、包膜不完整或存在MVI。2020年Wang等^[17]研究发现早期单发肝细胞癌患者(≤5cm)大于2mm组的5年RFS和OS率较切缘宽度≤2mm组更高，尤其在伴MVI和无肝硬化时获益更加显著。Lee等^[30]将阴性切缘分为1~5mm切缘组、6~10mm切缘组和大于10mm切缘组，研究认为更宽的切缘并不能在围手术期或长期预后中获得复发和生存优势。此外，Matsui等^[31]进行有手术切缘(非暴露组)或无手术切缘(零切缘，暴露组)的肝切除分析，发现两组之间在切缘附近复发率或肝内复发的数量和位置方面并没有差异，因此认为零切缘的有限切除适合肿瘤靠近肝脏大血管且肝功能不允许进行大范围切除的肝细胞癌患者。

总之，由上述研究不难看出切缘宽度对患者临床预后的影响还没有形成定论。在特殊条件(邻近主要血管或肝储备功能有限)时，零切缘(即沿着病灶包膜或边缘剥离)也是可以接受的，并不会显著增加术后局部复发率。在伴有MVI、AFP水平高、包膜不完整的情况下，适当增加切缘宽度(2mm，7mm)是可行的。我们认为，虽然理论上宽的切缘利于预后，但事实上患者预后受多因素的影响，无论切缘宽度如何抉择，仅切缘宽度往往并不能独立决定患者术后无瘤生存与OS。虽然切缘与局部复发有强相关性，但切缘宽度的选择同样受肿瘤位置、肿瘤生物特性和肝储备功能的影响。至于如何在术前制订个性化的手术切缘和在特定条件下选择最佳切缘宽度，未来还需要更多研究进一步探索。

近年来解剖性切除(anatomical resection，AR)与非解剖性切除(non-anatomical resection，NAR)孰优孰劣一直是肝癌肝切除领域的争议话题，相应的切缘宽度在两种术式中的预后影响也引起了不少学者的关注。Zhou等^[32]发现极早期肝细胞癌(直径小于2cm的单个肝细胞癌)，无论AR/NAR，宽切缘都具有预后优势；对于直径2~5cm肝细胞癌患者，宽切缘AR更具有生存优势，而大肝癌(直径大于5 cm)切缘的宽窄和术式对于预后影响无显著差异。上述研究结果可以用肝癌的生物学特性进行解释：小于2cm的极早期肝癌，癌周微转移发生率低，转移距离近，因此不管何种术式，只要宽切缘能够有效清除原发灶周围的微转移即可达到根治。而2~5cm的肝癌，肿瘤细胞沿着荷瘤门脉播散，但微转移仍然主要局限在原发灶周围，因此宽切缘的解剖性肝切除具有生存优势；而直径超过5cm的肝癌，MVI发生率超过50%，而且发生肝内远处播散的风险显著增加，此时单纯依靠切缘和术式，已经无法有效清除肝内的转移灶。与上述研究结果相近，Su等^[33]研究认为，极早期肝细胞癌患者根治性肝切除术中AR/NAR的长期生存无明显差异，但宽切缘(≥1cm)非解剖性肝切除具有更好的RFS率。Shi等^[34]认为只要采用宽切缘(≥1cm)，AR/NAR术式都能促进无MVI的早期肝细胞癌患者获得最长RFS率，但伴MVI时，宽切缘的AR更有生存优势。Feng等^[35]也有相似研究结果，认为宽切缘(≥2cm)AR能延缓首次局部复发的时间和降低早期局部复发率。

Zou等^[36]认为无论何种切缘宽度，AR都是BCLC A期肝细胞癌患者R0切除的首选术式。早期肝细胞癌复发的独立危险因素包括术前谷丙转氨酶大于40U/L，存在肝硬化，手术切缘小于5mm，采取NAR术式和肿瘤最大直径大于5cm。另外有研究^[37]发现经过PSM-AR患者的1、3、5年OS和RFS明显优于PSM-NAR(手术边缘≥1cm)，尤其适用于有MVI的无大血管侵犯的孤立性肝细胞癌患者；Marrero等^[12]的观点与此相似，认为即便手术边缘小至≥0mm，AR仍适合于无大血管侵犯的孤立性肝细胞癌患者，而NAR则需要大于5mm的安全切缘距离；Nanashima等^[38]的研究也认可AR的总生存获益优于NAR，NAR的切缘宽度>5mm是合适的。当然，也有少数研究^[39]认为在切缘宽度至少1cm的切除上，AR和NAR的2年复发率无差异，因而术式(AR/NAR)并非肿瘤早期复发的危险因素。

总之，综合复习文献，AR的预后优于NAR已得到国内外研究的多数认可，但在不同术式和不同的肿瘤大小时，切缘宽度对预后的影响仍具有较大争议。多数研究认可AR适合于早期肝功能良好的孤立性肝细胞癌患者，其切缘宽度对预后无显著影响，而当采取NAR时需要适当的宽切缘来保证肿瘤的根治性。综上，我们认为改善肝癌患者预后与术式、切缘都有关系，AR是沿着病灶门静脉引流区等解剖学方向，将包含完整Couinaud肝段和肝癌病灶一同切除，有助于彻底清除沿着门静脉系统播散的微小转移，从而降低术后局部复发的风险。按照门静脉流域切除时，切缘是自然选择，切缘宽窄对预后无明显影响。而NAR的切除仅是病灶以及瘤周区域部分正常肝组织的切除，主观选择的窄切缘容易遗漏原发灶周围的潜在转移病灶，提高了肝内复发风险，因此适当扩大切缘(至少>5mm)有利于降低术后复发风险，尤其是瘤周存在MVI的情况下。

切缘宽度对早期孤立性肝细胞癌患者预后的存在一定影响。我们认为，手术切缘的选择需要更加强调个体化，尤其需要重点关注肿瘤因素(肿瘤大小、包膜完整度、MVI等)和术式因素。在术前预测MVI阳性、AFP水平高(>200μg/L)、肿瘤包膜不完整时，优先选择解剖性肝切除(无论切缘宽窄)；若采取非解剖性肝切除，在剩余肝脏体积足够时，应尽量保证切缘宽度≥1cm。总体来说，宽切缘临床获益优于窄切缘。未来，需要开展更多的前瞻性研究，为不同肿瘤学特征和不同术式下，最佳切缘宽度的选择提供更多高质量循证医学证据。