口腔黏膜色素异常包括色素沉着和色素减退两大类，其中色素沉着最为常见。口腔黏膜色素沉着主要由于内源性和外源性因素。内源性多因全身系统性疾病造成，例如口腔黑斑、色素痣、恶性黑色素瘤、色素沉着息肉综合征、Laugier-Hunziker综合征、艾迪生病、多发性骨性纤维发育异常、黑棘皮病、血红蛋白沉着症和胆红素沉着症等；外源性因素包括重金属、文身、吸烟、药物及炎症后色素沉着。本综述主要阐述口腔黑斑、色素痣、恶性黑色素瘤、色素沉着息肉综合征、多发性骨性纤维发育异常、黑棘皮病、血红蛋白沉着症、胆红素沉着症及药物所引起的口腔黏膜色素沉着，对其研究进展进行归纳总结，以利于临床医生更好的诊疗此类疾病。
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口腔黏膜色素异常包括色素沉着和色素减退两大类，最常见的是色素沉着。口腔黏膜色素沉着是指口腔黏膜因内源性或外源性色素沉积而发生颜色变化的区域。色素沉着的病因多种多样，在某些疾病中尚未确定，它们可能是由生理、反应性或肿瘤引起的，也可能是系统性疾病的一部分，甚至是特发性的[1]。
在这些病变中累积的色素可以是内源性，像黑色素一样，也可以是外源性，比如药物相关性色素沉着。黑素细胞病变的出现是由于黑素产生的增加，很少是由于黑素细胞本身数量的增加。病变一般呈扁平或黄斑状。它们可以是局部的，也可以是弥漫性的，色素沉着从棕色到灰色、蓝色甚至黑色不等。由于这些病变之间的相似性，如果仅根据临床特征进行诊断，很容易误诊[2]。对部分患者来说，进行组织病理学检查来帮助诊断是必要的，因为一些黑色素病变可能是恶性的[3]。
口腔黑斑(oral melanoplakia)是指在临床上可观察到的，口腔黏膜出现的黑色斑点或蓝黑色、棕黑色斑块，不高出黏膜表面，多为单一且范围清楚的斑块，无自觉症状。好发部位依次为：唇红部、龈、颊和腭部黏膜，舌及口底黏膜很少见[4]。
黑斑一般由于黑色素沉积所致。黑色素是由黑素细胞产生。组织病理学上黑素细胞来源于神经嵴，胚胎期时，这种细胞迁入上皮基底层附近。黑素细胞内含有合成黑色素的酪氨酸酶，可以将酪氨酸氧化为黑色素。在正常情况下，上皮组织中的黑素细胞与角质细胞及朗格汉斯细胞三者相互调控上皮组织的代谢平衡。一旦出现某种障碍，均可导致黑素细胞产生黑色素过多或减少、缺如。生理性黑斑多由黑素细胞功能亢进所致。
发生在唇部及躯体部位的黑斑一般情况下无需治疗，可认为是良性病变，如果患者感觉影响美观，可以进行激光治疗；若病损部突然出现颜色、大小以及疼痛等的改变，应及时就诊手术切除。病损病程较长的患者，也应该定期复查[4]。
色素痣好发于面颈部皮肤，偶见于口腔黏膜。根据组织病理学将色素痣分为三种，即交界痣、皮内痣和混合痣。色素痣来源于表皮基底层的黑素细胞或胚胎期神经嵴的前体细胞，是黑素细胞的良性肿瘤[5]。口腔色素痣与口腔黑斑相似，应与之鉴别。口腔色素痣可发生在腭、牙龈、颊、唇及牙槽嵴，直径0.1~1cm，稍高于黏膜表面，褐色或棕黑色，以混合痣最多见[5]。
色素痣一般无需处理。若色素痣处于易摩擦部位或有恶变倾向时应及时手术切除；若患者自觉影响容貌也可使用药物、冷冻和激光等方法去除色素痣。
恶性黑色素瘤是一种来源于黑素细胞或黑色素前体细胞的恶性肿瘤，以位于上皮-结缔组织交界处的非典型黑素细胞为特点，向上浸润至上皮内，向下侵犯结缔组织。虽然常见于皮肤，也可来源于黏膜的黑素细胞。颜面部的恶性黑色素瘤常在色素痣的基础上发生。口腔黏膜的黑色素瘤罕见[6]。口腔黑色素瘤大部分始于腭部、上颌牙槽或牙龈黏膜。下颌牙龈、颊黏膜、口底和舌部也可发生。肿瘤常为无痛性，边界不规则，直径1.5~4cm，表面黑色或灰褐色，斑点或结节状乳突状，生长迅速，常向四周扩散，并浸润至黏膜下及骨组织内，引起牙槽突及颌骨破坏，牙齿松动。如肿瘤向后部发展，可造成吞咽困难及张口受限。典型病损表现为多发或广泛的色素斑点伴结节性生长。研究发现结节性病变之前长期存在色素沉着，病史可长达10年。发生恶变时迅速增大，色素增多，呈放射状扩展；在肿瘤周围及基底有色素沉着加剧的增生浸润表现，出现的卫星结节表面发生溃疡，易出血疼痛，而口腔病损比较隐蔽，就诊时常为晚期[4]。
直接切取活检能促使肿瘤扩散和转移，如果临床上不能区别是否为恶性黑色素瘤时，需对原发灶冷冻活检，并争取尽快完成治疗。黑色素瘤应以综合序列治疗为主，其对放射治疗不敏感，对低温敏感，因此低温治疗对于恶性黑色素瘤有确切疗效。原发灶首选冷冻治疗，其次化学治疗。近年来多采用几种化学药物联合化疗，如二甲三氮烯唑酰胺、卡氮芥以及长春新碱联合应用。手术须做广泛彻底的切除，切除范围要比其他恶性肿瘤更大、更深。因为恶性黑色素瘤早期就有区域性淋巴结转移，且转移率较高，应行选择性颈淋巴清扫术。对于发生在耳部、下颌及唇颊的肿瘤应联合根治性切除术，上颌恶性黑色素瘤应行上颌骨全部或次全切除术。颈淋巴清扫可同时或分期进行。生物治疗对于恶性黑色素瘤具有一定效果。近年来报道口服卡介苗对恶性黑色素瘤的转移性肿瘤有一定疗效。用卡介苗对头颈部恶性黑色素瘤手术后行辅助治疗，可减少复发，延迟复发。达布非尼和曲美替尼联用、细胞毒性T淋巴细胞抗原4单抗伊匹木单抗与程序性细胞死亡蛋白-1抗体纳武利尤单抗联用比单药治疗更具有优势[7]。
色素沉着息肉综合征(pigmentation-polyposis syndrome)也可称为口周黑子病、波伊茨-耶格综合征(Peutz-Jeghers syndrome，PJS)。主要表现为口腔黏膜、口周皮肤色素斑和胃肠道多发性息肉，多有家族史，常染色体显性遗传，男女皆可患病，伴有不同程度的外显性[8]。1998年Hemminki和Jenne最早发现色素沉着息肉综合征的致病基因为位于19p13.3的STK11基因[9]。牟韵竹等[9]曾对一个家系进行STK11基因突变检测，表明此错义突变是导致患者发病的一种新的致病性突变。
色素沉着息肉综合征虽然在任何年龄段都可发生，但多见于儿童和青少年[10]。刘伟等[11]曾报道一家系共3代7人，5人患病，其中男性4例，女性1例。
此病主要表现在唇部、口周皮肤、口腔黏膜、鼻周及掌跖[8]等处，少数出现在会阴部、腹壁、小肠或直肠黏膜上。出生数月后即可出现黑色或褐色斑点，与周围皮肤分界明显，皮损散在或密集分布，但不融合，一般无自觉症状。随着年龄的增长，色素沉着斑会增大加深，成年后黑斑可能变浅或消失，而口腔黏膜上的色素沉着依然清晰可见。皮肤黏膜表现为基底细胞层内黑素细胞黑素颗粒增多，或伴有黑素细胞增生。息肉主要发生在胃肠道，以小肠最多见[8]，肠道息肉表现为错构瘤[10]，这是本病重要特点。色素沉着息肉综合征患者明显有多种恶性肿瘤的风险，尤其是胃肠道癌症和乳腺癌症[12]。本病患者常伴有慢性腹痛、贫血、呕吐、腹泻和黑便等症状，严重时可出现肠套叠和肠梗阻等并发症，且本病息肉存在恶变倾向[9]。口周及口腔黏膜色素沉着一般无需处理，但因颜面部的病损影响美观，患者会产生较大心理负担。可使用调Q开关紫翠宝石激光[13]和调Q开关Nd：YAG激光[14]治疗。同时，建议对胃肠道及男性的睾丸、女性的盆腔定期随访检查[8]。
在临床表现上，色素沉着息肉综合征的黑斑与Laugier-Hunziker综合征(Laugier-Hunziker Syndrome，LHS)极其相似，给鉴别诊断带来难度。LHS是唇部、口腔黏膜和指(趾)甲的获得性色素沉着病。好发于下唇，多为后天因素导致，但也有家族性报告[8]。LHS的黑斑往往局限于口腔黏膜，口周皮肤少见，表现为棕黑色圆形、卵圆形或不规则色素斑，直径3~5mm，表面光滑，数量不等，散在或簇集分布[10]。LHS不伴有结肠息肉，无腹痛、腹泻、呕吐和便血等症状。
与色素沉着息肉综合征的口腔黏膜色素沉着相似的疾病还有原发性慢性肾上腺皮质功能减退症，即艾迪生病(Addison disease)。艾迪生病是由于各种原因破坏了大部分双侧肾上腺，引起肾上腺皮质激素分泌不足所致。该病多见于成年人，幼儿和老年人少见，且由于早期缺乏特异性，临床较为少见，容易发生误诊漏诊[15]。患者皮肤呈广泛青铜色，口腔黏膜色素沉着一般早于皮肤出现，常见于唇红、牙龈、颊、舌等部位[16]，表现为大小不一的斑点或斑片状的深棕色或蓝黑色色素沉着。色素沉着的部位除口腔黏膜外，暴露部位和易摩擦部位也很明显，如面、颈、前胸、四肢、关节伸屈面和手足背等处[4]。正常色素比较深的地方如乳晕、乳头和腋下等处尤甚[16]。除了色素沉着这一典型临床表现，本病还会出现许多全身系统的症状，如头晕、乏力、食欲减退、消瘦和血压下降等，严重时可发生昏厥、休克及肾上腺危象[15]。艾迪生病应长期使用肾上腺皮质激素治疗，一般使用糖皮质激素和甲状腺激素[15]。
多发性骨性纤维发育异常(polyestotic fibrous dysplasia)又称Albright综合征，是1937年美国医生Donovan McCune和Fuller Albright报道的一种疾病，具有多发性骨纤维发育不良、非隆起性皮肤褐色色素沉着和性早熟三大特点，后来被命名为Mccune-Albright综合征(MAS)。MAS是一种临床罕见的体细胞基因突变病，主要由编码鸟苷酸结合蛋白α亚基的鸟苷酸结合蛋白α活性刺激肽基因发生突变所致[17]，且为多骨性表现。
临床表现为皮肤上散在的分布不规则的褐色斑。常见于胸背、腰部和大腿，单片大而数目少。口腔黏膜色素沉着表现为褐色斑，以唇部多见。还会出现外周性性早熟(乳房发育、月经初潮、卵巢囊肿)和骨纤维结构不良(桡骨和/或胫腓骨远端骨质改变)[17]。
在镜下，疏松的细胞性纤维组织代替了正常骨组织，纤维组织背景下可见均匀分布，形态不一的编织状骨小梁。这些幼稚的骨小梁彼此缺乏连接，无层板，结构纤细，呈弓形或分支状，形态不规则，钙化不均匀。
双膦酸盐可用于缓解本病引起的骨疼痛和防止骨折，如静脉注射帕米膦酸盐。近年来，经地舒单抗治疗后，病灶变小，且疼痛及骨转换标志物也有所减少[18]。对于骨折和骨畸形可进行手术治疗。对于色素沉着不需处理，青春期后症状可能自行停止发展，色素沉着会随年龄增长而逐渐消退。
Politzer在1890年首次报道了黑棘皮病(acanthosis nigricans)。黑棘皮病是以皮肤角化过度、色素沉着以及乳头状或疣状增生物形成天鹅绒样外观的皮肤角化性疾病。皮损好发于颈部、腋窝、乳房、腹股沟及外生殖器等褶皱部位[19]。口腔黏膜也可受累，颊、唇、舌背、咽肥厚不平或呈乳头状瘤样增生，伴有不同程度的色素沉着。黑棘皮病色素沉着并非黑素细胞增加，而是继发于棘层肥厚和表皮乳头状瘤样增生[20]。口腔黏膜可见细的褶皱，似天鹅绒样[19]，唇周可发生疣状或乳头状增生。
黑棘皮病在临床上分8型：良性、恶性、肥胖性、症状性、药物性、肢端、单侧、混合型。良性黑棘皮病发生于婴幼儿时期，有家族遗传倾向，伴常染色体显性遗传，且女性多于男性；皮损最开始呈单侧性，很少侵及四肢和黏膜，病损较轻且进程缓慢，青春期后皮损可保持稳定状态或消退[21]。恶性黑棘皮病可发生于成人任何年龄，许多恶性肿瘤可诱发恶性黑棘皮病，可能与肿瘤及其代谢产物相关，最常合并胃腺癌，皮损严重且分布范围广泛，四肢、黏膜皆受累，病情呈进行性加重，色素沉着更为明显，常有瘙痒。
良性黑棘皮病，多与胰岛素抵抗、肥胖、内分泌疾病和多囊卵巢综合征相关，一般无需治疗，若影响美观可手术治疗。但对于恶性黑棘皮病患者，尤其是进展迅速、皮损广泛、色素沉着明显，伴疣状增生的非肥胖性中老年患者，有必要尽早进行系统检查，如肿瘤标志物、计算机断层扫描、消化内镜，排除可能并发的恶性肿瘤，以免延误治疗[19]。
血红蛋白沉着症(hemoglobinosis)分为遗传性和获得性。遗传性又称原发性血红蛋白沉着症，是第6对染色体基因异常引起的常染色体隐性遗传病，由于小肠黏膜功能缺陷造成铁吸收过多，体内铁沉着造成组织损伤，最终可导致肝硬化、糖尿病、内分泌腺功能减退、皮肤色素沉着和关节病变[22,23]。获得性血红蛋白沉着症是由于长期过量摄入铁，大量输血、肝脏疾病引起的铁代谢障碍，以及各种原因导致红细胞生长障碍等造成。临床表现为皮肤呈青铜色或灰黑色，主要发生在面部、上肢、手背、腋窝、会阴部；口腔黏膜可有灰蓝色或蓝黑色的色素沉着，主要发生在硬腭、牙龈和颊部。本病的生存率与正常人无差别，可防治后期肝癌的发生，所以应尽早根据功能异常，皮肤黏膜色素沉着和血清铁含量增高等进行诊断。本病采取放血疗法和口服铁胺[23]，对于口腔黏膜的色素沉着无需特殊处理。
胆红素沉着的原因主要是肝脏疾病造成的肝细胞损害。肝内胆小管梗阻使排泄胆红素的能力下降，导致胆红素滞留于血液内从而形成黄疸。临床表现为皮肤巩膜黄染，在硬软腭交界处及颊黏膜也可出现色素沉着。对于本病的处理是治疗引起黄疸的肝胆疾病。
外源性色素沉着异常包括重金属色素沉着、文身、吸烟性色素沉着、药物性色素沉着及炎症后色素沉着。
重金属色素沉着多见于某些职业暴露者，如汞、铅、砷、金、银等。重金属的全身吸收会导致黏膜着色，慢性汞、铅中毒时可在牙龈缘形成汞线、铅线，呈蓝黑色，严重时在舌、唇部也可见黏膜斑；银中毒会出现灰蓝色或灰褐色色素沉着[24]。治疗方法主要是全身排毒，色素沉着可减退。
文身是指充填用的银汞合金材料进入黏膜引起的蓝灰色或黑色色素沉着，常见部位为牙龈和牙槽黏膜，腭部和颊黏膜也可出现。
对于以上出现的色素沉着一般无需处理，但由于随着生活质量的提高，人们对美的要求提高，越来越多的患者会要求进行治疗。牙龈色素沉着可以使用化学试剂法，即维生素C软膏和黏膜下注射维生素C溶剂；冷冻治疗，即在极低的温度下使用干冰，碳氟化合物、氧化氮、液氮、冰盐等冷冻剂冷冻破坏组织的治疗方式；手术治疗，即钻针磨除法、牙龈切除术、移植物覆盖法；激光治疗，即810~980nm半导体激光、1 064nm Nd：YAG激光、2 940nmEr：YAG激光和10 600nmCO2激光[25]。
吸烟性色素沉着是由于烟雾中的刺激性成分刺激促黑素细胞的生成或烟中的有害物质与黑色素附着[26]。色素沉着程度与吸烟时间、吸烟量成正比。口腔黏膜出现棕黑色的不规则斑块。常见于牙龈、唇和颊黏膜。
常见的外源性色素沉着异常多见于药物相关性色素沉着(drug-induced hyperpigmentation)。药物引起的口腔色素沉着可以是黑素细胞性或非黑素细胞性的，通常会引起广泛性颜色变化，这与生理性的色素沉着相反[2]。这些色素沉着可能在给药后立即出现，也可能在更长的时间(如几天甚至几年)之后出现[27]。为了明确诊断，需要检查病损区的颜色变化是否与某种药物的不良反应有关。必须监测出现这些病变的患者，并积极随访，以避免误诊。目前，导致色素沉着的机制尚不清楚，可能由于组织中黑素细胞增加，黑色素合成的增加或来自药物的代谢物在组织中的沉积[28]。一些药物也可能引起如牙槽骨或牙齿等硬组织颜色的变化，病变外观取决于引起这种病变的药物类型。
在临床上广泛使用且能引起相应病变药物有6大类，包括抗肿瘤药物、抗生素、抗反转录病毒药物、皮肤制剂、黏膜保护药物和抗疟疾药物。
研究发现抗肿瘤药物是引起黑素细胞色素沉着最常见的药物[29]。Binmadi等[27]发现伊马替尼与色素沉着紧密相关。多位学者的研究都对该药物引起的色素沉着进行了描述[30,31,32]，他们发现治疗时间的持续是形成更大、颜色更深的色素沉着病变的主要危险因素。伊马替尼会在硬腭上造成明显的蓝或灰色的色素沉着。其作用机制是通过抑制参与黑素细胞发育及其调控的c-KIT通道。这也解释了为什么组织学上，这些患者的口腔黏膜在固有层上有黑素细胞沉积[33]。另一种抗肿瘤药物是羟基脲。有研究证实了口服色素沉着和该药物之间的关系，最常见的沉着部位是舌部[34]。
米诺环素是半合成的四环素类抗生素，能使硬腭、颊黏膜、舌下区和牙龈出现色素沉着，舌背也会出现灰白色的斑块。长期接受米诺环素治疗的患者出现色素沉着，在停止治疗6个月后，色素沉着可能消失[29]。
齐多夫定作为抗逆转录病毒药物，在治疗开始6到8个月后会产生色素沉着，表现为颊黏膜和唇部的棕色斑点或斑块[35]，这些病变可能在停药2个月左右消失。还有研究发现硫酸阿巴卡韦/拉米夫定/齐多夫定联合治疗是导致口腔色素沉着的原因。
有研究发现，在皮肤病的治疗中，用于预防红细胞生成性原卟啉症患者光毒性的药物阿法诺肽，会产生黏膜色素沉着的不良反应，其不良反应的作用机制是由于组织中黑素细胞数量增加，导致棕色黑素细胞病变[36]。相反，其他药物如氯己定、普鲁士蓝或硝酸银，由于色素代谢物的分解，导致色素沉着。这些颜色的改变是可逆的。
扁平苔藓、天疱疮、类天疱疮、红斑狼疮、慢性牙周炎等长期刺激会导致黏膜及唇部出现色素沉着，沉着部位在炎症所在部位或其周围，色素颜色呈褐色或黑色。黑素细胞的激活一般在炎症初期，应尽早控制和减轻炎症反应[43]，治疗方法可以使用脱色剂针、口服维生素C或E、外用水杨酸等化学剥脱术[44]，对于暴露的炎症部位做好防晒措施，如使用防晒霜、遮阳伞和防晒衣等[43]。
综上所述，引起口腔黏膜色素沉着的因素较多(图1)，部分疾病引起色素沉着的临床表现较为典型，而各疾病之间需要完善检查进行鉴别。药物性色素沉着也应注意与内源性色素沉着进行鉴别诊断，从而早发现，早治疗。
