探讨胃底腺黏膜型腺癌的临床病理学特征及免疫组化表型。
总结山东省立医院西院病理科确诊的1例胃底腺黏膜型腺癌的临床及病理学资料，分析其组织形态学特点及免疫组织化学染色表达，并复习相关文献。
老年女性，胃底大弯侧见直径2.0 cm的不规则表浅隆起，中央浅糜烂，行内镜下黏膜剥脱术，肿瘤组织镜下为中-高分化管状腺癌，伴有乳头状腺癌，免疫组化染色小凹上皮分化区域MUC5AC(＋)；胃底腺分化区域MUC6(＋)、pepsinogen-I(＋)；Ki-67指数约5%。
胃底腺黏膜型腺癌是一种新的肿瘤类型，发病率极低，既有胃底腺型腺癌的内镜和病理特征，又有小凹上皮来源腺癌的内镜和病理特征；加强该肿瘤的认识有助于对其正确诊断与治疗。
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胃底腺黏膜型腺癌(gastric adenocarcinoma of fundic gland mucosa type，GA-FGM)由日本学者Fujiwara[1]于2015年首先报道，迄今国外文献仅报道10余例，国内文献尚未见报道。由于其形态学和生物学行为与常见胃癌不同，易于漏诊或误诊。为提高消化内镜医师与临床病理医师对本肿瘤的认识，现报道1例并进行文献复习，旨在探讨胃底腺黏膜型腺癌的临床表现、消化内镜及组织病理学特点、免疫表型、鉴别诊断及预后。
收集山东省立医院西院诊治的一例胃底腺黏膜型腺癌病例，行内镜下黏膜剥脱术(endoscopic submucosal dissection，ESD)，对ESD切除胃黏膜标本进行规范病理处理，采用10%中性缓冲福尔马林过夜固定。病理医师按照ESD标本取材规范，对标本进行仔细检查并全部取材。组织块经石蜡包埋，4 μm厚切片，HE染色，光镜观察。免疫组织化学采用EnVision法，所用抗抗体E-cadherin、villin、CD10、CDX-2、P53、Her-2、Ki67、MUC5AC、MUC6、pepsinogen-I均购自广州安必平生物技术开发有限公司，并设立相应阳性和阴性对照；此病例所有切片经科室全体病理医师共同阅片诊断。
女，77岁，因胃部不适在外院做胃镜检查，内镜发现胃底黏膜糜烂，于2020年3月7日入住我院。既往高血压病10余年，血压控制可。腹部查体无阳性体征。实验室检查：血常规、凝血、肝肾功、大便常规＋隐血均无异常。肿瘤标志物CEA、CA199、CA724、CA125正常。上腹部增强CT检查示胃底部局部增厚；肝脏钙化灶。内镜所见：胃底大弯侧见直径2.0 cm不规则表浅隆起，中央浅糜烂(图1)，内镜窄带成像(narrow band imaging，NBI)观察病变同周围黏膜界限清晰，呈不规则茶褐色改变，病变周围黏膜呈正常胃底腺开口，病变部位腺体大部分呈幽门腺样增生，排列紊乱，中央部分腺体呈"绒毛样"改变，腺体排列紊乱，靛胭脂＋冰醋酸染色后同周围黏膜界限清晰，余黏膜桔红色，充血水肿，散在0.2～0.4 cm丘疹样隆起，可见清晰的RAC＋，皱襞形态及分布正常，黏液湖清，量中等。超声内镜提示病变部位处黏膜-黏膜肌层增厚，部分层面同黏膜下层回声分界欠清晰，黏膜下层-固有肌层回声分界清晰连续(图2)。
(1)大体观察：胃ESD切除标本，大小5.0 cm×5.0 cm×0.2 cm，近中央见一扁平隆起型病变，大小为3.0 cm×2.7 cm，高出黏膜0.1 cm，切面灰白色，质地稍硬，距最近距离0.5 cm，其余黏膜肉眼观未见明显异常。(2)镜下观察：肿瘤组织主要位于固有层，腺体结构异型，部分区域被覆正常的小凹上皮，非典型腺体扭曲、成角、部分相互沟通，部分囊性扩张(图3)，肿瘤细胞异型性小，多呈柱状，胞质弱嗜碱性，核圆，核仁清晰，类似主细胞，少数细胞呈卵圆形或三角形，胞质嗜酸性，类似壁细胞；部分区域肿瘤呈乳头状增生(图4)，可见乳头多级分支，乳头粗细不一，肿瘤细胞异型性小，类似正常的胃小凹上皮，细胞呈柱状，细胞核小，位于基底部，胞浆丰富，富有黏液。癌组织局部浸润至黏膜下层，但浸润处未见明显的促结缔组织反应。(3)免疫组织化学：E-cadherin(＋)、villin(-)、CD10(-)、CDX-2(-)、P53(-)、Her-2(0)、Ki67 index约5%、MUC6(＋)、MUC5AC小凹上皮分化区域(＋)(图5)、pepsinogen-I胃底腺分化区域(＋)(图6)。
(胃底大弯侧ESD标本)腺癌(中-高分化管状腺癌>乳头状腺癌)，基于细胞组成的分类：胃底腺黏膜型(Gastric adenocarcinoma of fundic gland mucosa type)。局部浸润黏膜下层(SM1)，黏膜下层浸润深度0.194 mm，病变大小30 mm×27 mm，浸润性癌镜下最长径27 mm(累及9/14条组织)，癌组织未累及脉管(v-，ly-)；未见溃疡形成。肉眼分型：0-IIa，周围胃黏膜呈轻度慢性非萎缩性胃炎，局灶表浅糜烂。标本侧切缘(肿瘤距其最近切缘5 mm)及底切缘均未见癌组织。
胃腺癌是常见的恶性肿瘤，80%的胃腺癌与慢性幽门螺杆菌(Hp)感染相关，常发生在胃黏膜萎缩肠上皮化生的基础上，称之为Hp感染阳性胃癌(HPIPGC)。约20%的胃腺癌病例与Hp感染无关，称为Hp感染阴性胃癌(HPINGC)，具体应具备四个条件：(1)没有进行Hp根除治疗的病史；(2)至少进行了1次检查(组织学，快速尿素酶试验，血清学和(或)尿素呼气试验)显示Hp阴性；(3)在内镜检查中未发现萎缩，可见排列规则的集合静脉(RAC)(4)在组织学检查中未发现萎缩或肠上皮化生。与HPIPGC相比，HPINGC的内镜特征与病理形态更加复杂。
胃底腺型胃癌(gastric adenocarcinoma of fundic gland type，GA-FG)属于HPINGC，由Ueyama等[2]在2010年首先提出，是分化好的腺癌的一种变异型，主要由具有弱嗜碱性胞浆和轻度核异型的主细胞组成，发生在非萎缩且不伴有肠化的胃底腺黏膜。胃底腺黏膜型腺癌(GA-FGM)是一种新的组织学类型，既具有胃底腺型胃癌的分化特点，又具有胃小凹上皮来源腺癌的特点。目前国外有关胃底腺黏膜型腺癌仅有10余例病例报道[1,3,4,5]；而国内文献尚未见报道。国外文献报道的10例GA-FGM，其中8例浸润黏膜下层，1例局限于黏膜固有层，1例病变完全位于黏膜下层，而黏膜上皮及黏膜固有层未见肿瘤性病变。肿瘤体积较小，最大者面积23 mm×15 mm。免疫组织化学染色胃蛋白酶原I(Pepsinogen-1)和H＋/K＋ATPase散在阳性、MUC6、MUC5AC呈阳性，MUC2，CD10和CgA为阴性。而我们报道的此病例肿瘤面积为30 mm×27 mm，是目前报道面积最大的GA-FGM。
Mizutani等[6]对日本岐阜大学2005年1月至2018年12月之间的1，528例患者的1，741处早期胃癌ESD标本进行了内镜与病理分类，将本研究中观察到的19个HPINGC病变分为以下6组：未分化型(5例)、胃底腺型(2例)、贲门腺型(1例)、幽门腺型(3例)、小凹型(5例)、混合型(3例)。其中混合型肿瘤的组织学分型显示出高分化或中度分化的管状腺癌。白光内镜显示病变为黄色至红色，分界不清晰，表面不平整，并有隆起和凹陷部分。但是，没有病变侵入黏膜下层或深层，多为黏膜内癌。由于免疫组化染色呈现多样性，一些是MUC6阳性的，并表现出肠道特征；其他的则是胃蛋白酶原I-和H＋/K＋ATPase阳性，也有的病例MUC5AC阳性。MIB-1指数在20%～40%之间。因此这种类型似乎由几种细胞类型组成，例如小凹上皮细胞，胃底腺细胞，幽门腺细胞或肠细胞。本文报道的此病例与混合型胃癌类似，但Ki-67指数约5%，比文献报道的低。
在正常胃黏膜中，胃小凹上皮表达黏蛋白MUC5AC，幽门腺和颈黏液细胞表达黏蛋白MUC6，杯状细胞表达MUC2，主细胞表达Pepsinogen-1及Runt相关转录因子(RUNX3)，壁细胞表达H＋/K＋ ATPase，在胃底腺黏膜型腺癌中，由异型的胃底腺型黏膜和胃小凹型黏膜构成，前者表达Pepsinogen-1、H＋/K＋ ATPase，后者表达MUC5AC。所以免疫组化染色可以帮助GA-FGM的病理诊断。由于GA-FGM的特殊性，病理诊断时需要与胃的其他良、恶性病变相鉴别。(1)胃底腺型胃癌：此种类型肿瘤由Ueyama等[2]在2010年首先提出，但Singhi等[7]认为此肿瘤虽有黏膜内浸润，但临床无复发和转移，属于良性，建议命名为腺瘤，对于此肿瘤的生物学行为和命名仍存在争议[8]。其主要临床特征：肿瘤最大径0.3～8.5 cm，平均1 cm；大体形态以黏膜下隆起为主(60%)，部分呈平坦型(25%)，部分呈凹陷型(15%)。内镜特征：病变呈黏膜下隆起形态；褪色调；血管扩张，局部血管增粗，但未见异型血管；周围胃黏膜无萎缩肠化背景；未检测出HP.在内镜检查中，若病变出现黏膜下隆起，周围胃黏膜无萎缩，无Hp感染，胃底退色调病变时，需考虑到胃底腺型腺癌的可能。组织学特征包括以下两方面：其一组织结构异型：肿瘤一般呈浸润性生长，亦可浸润至黏膜下层，但未见脉管内侵犯；肿瘤与正常黏膜间界限不清，腺体结构复杂，相互吻合，很少见筛状结构，一般无坏死；肿瘤通常与邻近黏膜紧密融合，典型的是邻近正常黏膜，无肠化或萎缩；其二由两种细胞组成：肿瘤细胞分化非常好，类似于正常胃底腺形态，可类似主细胞或壁细胞，多数为主细胞为主型；肿瘤细胞异型性低，细胞稍增大，可见不明显的核仁，核分裂像罕见，背景间质可正常，也可出现水肿、黏液样变或纤维增生；即使肿瘤侵犯黏膜下层，纤维组织反应也少见[9]。免疫组化表达特点为：主细胞型肿瘤表达Pepsinogen-1及RUNX3，不表达MUC5AC、MUC2，壁细胞型肿瘤表达H＋/K＋ATPase。而胃底腺黏膜型胃癌组织形态学可以出现乳头结构，免疫组化表达MUC5AC、MUC6、Pepsinogen-1、H＋/K＋ ATPase外，还表达MUC5AC。(2)幽门腺型腺瘤：主要发生于老年人[(73±12.8)岁]，女性多见(75%)；好发胃底体黏膜(64%)，内镜主要形态为圆顶状结节状。白光内镜下表现为凹陷性病变，轻微黏膜样糜烂或大量肿胀。但NBI-ME在凹陷区发现不规则现象。有大约30%的幽门腺型腺瘤可以发展为以胃型为主的分化型腺癌。肿瘤腺体MUC6呈强阳性，浅层表达MUC5AC。(3)混合型胃底和幽门黏膜型(胃底腺型＋幽门腺型＋小凹上皮型)腺癌：2017年Takashi Kanesake等[10]报道了一例73岁的女性病例，胃镜检查发现胃体上部前壁有一30 mm浅表隆起型病变，病灶呈白色，常规白光内镜下表面呈粗颗粒。MBI-ME示在分界线内可见不规则的微血管和微表面结构。位于边缘隐窝上皮包围的区域内微血管呈扭曲的多边形。内镜切除标本的组织病理学显示：超高分化-高分化管状腺癌，向混合性胃底和幽门黏膜分化，没有主细胞。组织学和血清学检查均无Hp感染。免疫组织化学染色特点：肿瘤细胞MUC5AC呈强阳性，MUC6、质子泵(H＋/K＋ATPase)和溶菌酶部分阳性，胃蛋白酶原I和胃泌素阴性。病变被诊断为混合性胃底和幽门黏膜型腺癌，无主细胞。(4)贲门腺型腺癌：此肿瘤罕见。白光显示病变为凹陷型，表现为胃食管连接部的红色病变，NBI-ME观察到导管结构不完整。MUC5AC，MUC6和局部PG-I呈阳性，MIB-1指数为30%。该类型的临床病理特征尚不确定。(5)胃小凹型腺癌：多发生在胃体上部，白光内镜下表现为(0～IIa)白色病变，分界清晰。NBI-ME显示乳头状表面不清晰或轻度不规则的血管。免疫组织化学染色示MUC5AC和MUC6阳性，表现出分化的小凹上皮，而PG-I和H＋/K＋ATPase阴性。(6)神经内分泌肿瘤：内镜表现为黏膜下层隆起的形态，炎症背景较轻，或者几乎无炎性病变，周围黏膜一般无萎缩及肠化，这些特征与GA-FGM有些类似，但免疫组化可以将两者完全区分，GA-FGM免疫组化表达MUC5AC、MUC6、Pepsinogen-1、H＋/K＋ATPase，可以部分表达CD56、Syn，一般不表达NSE、CgA；而神经内分泌肿瘤弥漫表达CD56、Syn，CgA，一般不表达MUC5AC、MUC6、Pepsinogen-1、H＋/K＋ ATPase，以资鉴别。
总之，胃底腺黏膜型腺癌是一个独立的肿瘤类型，非常罕见，具有胃底腺型腺癌与小凹上皮异型增生或乳头状腺癌的内镜特点和病理形态；此肿瘤无萎缩或肠化背景。手术方式以ESD或内镜下黏膜切除术(endoscopic mucosal resection，EMR)为主，无复发或转移的报道，有限的病例提示预后良好。因其发病率低，截至目前病例甚少，其生物学行为有待于进一步观察和探讨。
