患者，女，29岁，因"书写困难1年，行走不稳3个月"就诊，伴视物旋转、吐字不清。近期出现情绪与睡眠障碍。既往、个人及家族史无特殊。
神清，对答切题，构音不清，小脑语言，计算力差，失用。咽反射亢进，余颅神经正常。四肢肌力，肌张力及腱反射正常，病理征未引出，双手轮替动作笨拙，步基宽，直线行走不能。
头颅核磁共振示小脑萎缩，PET-CT示小脑放射性摄取明显对称性减低。血清及脑脊液的副肿瘤神经综合征相关抗体阴性。乳腺钼靶、超声及PET-CT检查发现右乳可疑恶性结节，术后病理确诊为乳腺高分化黏液癌。
原发肿瘤予手术切除、放射治疗及内分泌治疗；神经系统症状予丙种球蛋白、口服泼尼松及吗替麦考酚酯治疗。
随访2年未见肿瘤复发，构音障碍及共济失调部分缓解。
神经科；肿瘤科
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患者，女，29岁，因"书写困难1年，行走不稳3个月"就诊北京协和医院神经内科。患者1年前无诱因出现写字潦草。3个月前出现下楼时行走不稳；上、下视时视物旋转，闭眼可缓解。自觉"反应变慢"，但日常生活可自理。行走不稳症状在出现2个月后有部分缓解，后又加重，并出现语速变慢，吐词不清。病程中无复视、耳鸣、饮水呛咳、强哭强笑，无肢体无力、感觉障碍。近2个月劳累或情绪激动后有双上肢、手心、面部发热感，伴心悸、发汗，1 h内自行缓解，每天发作4~5次。病程中情绪低落、易激惹、回避社交；夜间多醒，易早醒，体重增加10 kg。既往、个人及家族史无殊。
入院体格检查：生命体征平稳，神清，小脑语言，对答切题，计算能力差，无法准确完成多步骤任务，定向、记忆及听理解正常，简易智力状态检查量表（mini-mental state examination，MMSE）25分。咽反射亢进，余颅神经体格检查未见异常。四肢肌力Ⅴ级，肌张力正常，腱反射活跃，病理征未引出。双手轮替动作笨拙，指鼻及跟膝胫试验完成可，步基宽，直线行走不能， Romberg征睁闭眼均阴性。四肢深、浅感觉对称存在，脑膜刺激征阴性。卧立位血压、皮肤划痕征未见异常。心、肺及腹部体格检查无特殊。
血、尿、便常规及血生化正常；感染四项、甲状腺功能及自身抗体、糖化血红蛋白正常；血清抗中性粒细胞胞浆抗体、抗核抗体、抗可溶性核抗原抗体、抗神经节苷脂抗体均阴性；血清铜蓝蛋白、同型半胱氨酸、叶酸、维生素B12、甲基丙二酸等均在正常范围；血、尿毒物检测阴性。血清肿瘤标志物（CA15-3、CA19-9、CA125、CEA等）在正常范围内。
颅压150 mmH2O （1 mmH2O= 0.098 kPa），脑脊液无色透明，白细胞计数0×106/L；生化：蛋白0.30 g/L，葡萄糖3.9 mmol/L；细胞学未见明显异常；病原学及寡克隆区带检测均阴性；脑脊液髓鞘碱性蛋白、抗神经节苷脂抗体阴性
自身免疫性脑炎相关抗体（抗NMDAR、抗CASPR2、抗AMPAR1抗体、抗AMPAR2、抗LGI1、抗GABABR以及抗GAD抗体）、副肿瘤抗体谱（抗CV2/CRMP5、抗PNMA2、抗Ri、抗Yo、抗Hu及抗两性蛋白抗体）均阴性。
头颅核磁共振示小脑萎缩，皮层欠饱满（图1）。乳腺钼靶及超声检查发现右乳实性结节，乳腺影像报告和数据系统（BIRADS） 4类。考虑恶性病变不除外，完善PET-CT示：右乳外上象限1.4 cm结节影，放射性摄取略高，最大标准摄取值（SUVmax）为1.4；双侧小脑半球缩小，放射性摄取明显对称性减低。
考虑患者为乳腺癌引起的副肿瘤性小脑变性。肿瘤方面，行右乳肿物及右腋窝前哨淋巴结切除活检术，病理提示为乳腺高分化黏液癌，淋巴结冰冻切片未见癌。根据肿瘤分期及病理结果，予内分泌治疗（托瑞米芬）及放射治疗，定期随诊未见复发。
共济失调方面，予维生素营养神经；术后予静脉输注丙种球蛋白25 g×5 d治疗，症状部分缓解；出院1.5年后随访，仍有小脑语言，步基略宽，改良Rankins评分（modified Rankin scale，mRS）2分，遂加用吗替麦考酚酯0.5 g 2次/d＋泼尼松30 mg qd口服，激素逐步减量并于1年后减停，目前吗替麦考酚酯维持治疗中，构音及四肢共济失调进一步好转。
亚急性起病的小脑性共济失调的病因包括自身免疫性疾病（含副肿瘤综合征）、感染、小脑肿瘤、营养和代谢性因素等。患者无药物、毒物接触史，无酗酒史；无发热，血及脑脊液白细胞计数正常，病原学筛查阴性；病程中无系统性自身免疫性疾病的征象，自身抗体阴性，以上特点不支持中毒及代谢因素、感染以及系统性自身免疫性疾病造成的小脑性共济失调。患者乳腺肿物经病理确诊为恶性，但腋淋巴结活检、PET-CT、头核磁共振等检查未见局部及远处转移，放射治疗及内分泌治疗后肿瘤未见复发，亦不支持肿瘤直接侵袭导致的小脑功能障碍。肿瘤切除及免疫抑制治疗后患者神经系统症状逐渐好转，诊断考虑为副肿瘤性小脑性共济失调。副肿瘤性小脑性共济失调属于自身免疫性小脑性共济失调（autoimmune cerebellar ataxia，ACA）中的一个类型。ACA是由自身免疫机制介导的小脑综合征，部分患者可以伴有抗神经抗体阳性。根据是否合并相关肿瘤，ACA可分为副肿瘤性ACA与非副肿瘤性ACA[1]。除了小脑性共济失调这一主要表现，患者同时伴有情绪障碍、睡眠障碍、认知功能轻度减退和发作性的自主神经症状，提示可能合并大脑皮层，包括边缘系统的受累。边缘性脑炎也属于副肿瘤神经综合征的经典临床综合征，但本例仍缺少神经影像学证据支持边缘性脑炎的诊断。
副肿瘤神经综合征（paraneoplastic neurological syndromes，PNS）是肿瘤通过诱发自身免疫反应，造成神经系统病变的现象[2]。目前通用的诊断标准由Graus等[3]于2004年提出，将PNS分为经典型和非经典型两类，前者包括亚急性小脑变性、边缘叶脑炎、Lambert-Eaton综合征及皮肌炎等；后者包括脑干脑炎以及僵人综合征等。对于经典型PNS，无论肿瘤神经抗体是否阳性，只要神经系统症状出现5年内发现肿瘤，即可诊断"确定的PNS （definite PNS）" 。对于非经典PNS或经典PNS不伴肿瘤的情况，则需要综合肿瘤神经抗体、肿瘤检出情况以及神经系统症状对肿瘤治疗的反应综合判断。
副肿瘤性小脑变性（paraneoplastic cerebellar degeneration，PCD）是历史上最早认识到的一种PNS。PCD也是最常见的PNS之一。张遥等[4]总结了北京协和医院神经科收治的60例PNS患者，其中10例（16.7%）为PCD，仅次于边缘叶脑炎（11/60， 18.3%）。
PCD患者以共济失调、自发性眼震等小脑症状为主要表现[5]，脑干脑炎及周围神经病等小脑外受累多见于抗Hu抗体阳性患者[6]，多数患者亚急性起病，神经系统症状出现在确诊原发肿瘤之前[3]。多数患者合并卵巢癌或乳腺癌，其他肿瘤如霍奇金淋巴瘤、小细胞肺癌等也有报道[7]。影像学检查方面，病程早期头颅核磁共振多数正常，PET-CT可见小脑区域18F-FDG摄取增高；病程后期头颅核磁共振多见小脑萎缩，PET-CT显示相应区域代谢减低。
多数PCD患者的血清或脑脊液中可检测到肿瘤神经抗体，其中抗Yo抗体最常见，其次为抗Hu、抗Tr等[6] ，Ducray等[7]报道欧洲PNS数据库中，抗体阴性的PCD占18%。与抗体阳性的PCD患者相比，抗体阴性者中男性比例更高，脑脊液寡克隆区带阳性的比例更低，女性患者合并卵巢癌或乳腺癌的比例更低。抗体阴性或阳性对PCD患者的病程及预后没有显著影响，但对诊断提出了挑战，因此临床工作中，即使肿瘤神经抗体谱筛查阴性，也要考虑到PNS的可能。
PCD患者大多预后不良。Jones等[8]报道63例副肿瘤性小脑性共济失调患者，从起病至需坐轮椅的中位时间不足1年。早期发现并治疗原发肿瘤对延长PCD患者生存期有重要意义[6]。尽管部分患者经静脉免疫球蛋白、糖皮质激素、血浆置换以及免疫抑制治疗可以获得部分缓解，但这些治疗缺乏能显著改善PCD长期预后的证据，现有的阳性结果多数来自小规模病例报告[9]。我们在非副肿瘤性ACA中较常使用吗替麦考酚酯[10,11]，对本例患者也予以应用，疗效目前仍在随诊观察。免疫治疗药物的选择需结合患者病情及意愿予以个体化处理。
所有作者均声明本研究不存在利益冲突
