患者，女性，43岁。主因"消瘦5个月余，皮肤巩膜黄染1个月"收住院。
患者入院5个月余前无明显诱因出现消瘦，外院查肝功能：丙氨酸氨基转移酶（ALT）189 U/L，天冬氨酸氨基转移酶（AST）351 U/L，总胆红素（TBIL）44.9 μmol/L，直接胆红素（DBIL）28.6 μmol/L，碱性磷酸酶（ALP）241 U/L，γ-谷氨酰基转移酶（GGT）290 U/L；甲状腺功能：促甲状腺素（TSH）0.01 μIU/ml， T3 14.7 nmol/L, T4 726.96 nmol/L，当地医院诊断"甲状腺功能亢进症，肝损害"，给予口服甲巯咪唑片10 mg 3次/d、水飞蓟宾胶囊75 mg 3次/d治疗。服药7 d后，患者逐渐出现腹胀、乏力、双下肢水肿。停用甲巯咪唑片，并予以保肝药物对症治疗，上述症状加重，并出现寒战、发热，体温最高39 ℃，伴胸闷、气短，遂急诊转入院。体格检查：肝病面容，全身皮肤黏膜黄染，巩膜明显黄染，右下肺未闻及呼吸音，腹部膨隆，腹壁凹陷性水肿，右上腹压痛阳性，移动性浊音阳性，双下肢重度凹陷性水肿。
入院后查肝功能：TBIL 201.7 μmol/L；凝血功能检测：国际标准化比值（INR ）1.97，凝血酶原活动度（PTA）30.2% ；甲状腺功能：TSH 0.01 μIU/ml, T3 1.06 nmol/L, T4 70.29 nmol/L。胸部X线片提示肺部感染，尿涂片见真菌孢子。排除嗜肝病毒、非嗜肝病毒感染、胆道梗阻等原因，根据药物性肝损伤（DILI）的诊断评估RUCAM量表评分为7分，考虑诊断亚急性肝衰竭多系药物性肝损害。
给予卧床休息、口腔护理、外阴清洁、呼吸锻炼、保肝、利尿、头孢噻肟及奥硝唑抗感染、输注新鲜血浆及冷沉淀凝血因子、补蛋白及人纤维蛋白原等治疗，行右侧胸腔穿刺引流胸水缓解胸闷气短症状，并联合人工肝支持治疗，实验室指标缓解不明显。考虑药物性肝衰竭后，立即予以甲泼尼龙琥珀酸钠静滴，根据药敏结果调整抗生素为万古霉素，根据血栓弹力图结果使用升血小板药物以纠正血凝后，病情逐渐好转。后激素改为醋酸泼尼松片口服30 mg/d （每周减1片），带药出院，定期随访。
出院后7个月随访，病情平稳，肝功、凝血功能检测均呈好转趋势，但自身抗体：ANA 1∶1 000阳性，免疫球蛋白系列IgG 36.9 g/L。行肝脏穿刺活检，病理结果为：慢性肝炎伴结节性肝硬化及活动炎（G3S4），考虑药物／毒物致病因素，未见自身免疫性肝炎证据。故考虑为自身免疫性肝炎样DILI，长期随访。
消化内科；内分泌科；重症医学科
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甲状腺功能亢进症（简称甲亢）是由甲状腺素分泌过多引起的临床综合征，可累及全身各个系统。肝损害是甲亢常见的并发症，可引起肝脏肿大、肝功能异常，甚至发生黄疸、肝硬化等[1]。甲巯咪唑是目前临床上治疗甲亢的一线药物，其作用机制为抑制甲状腺过氧化物酶，阻止碘离子氧化、酪氨酸磺化、碘化酪氨酸的偶联，从而抑制甲状腺激素的生物合成。但甲巯咪唑同时存在造血系统损害、药物性再生障碍性贫血、药物性肝损害、过敏反应、嗅觉系统损害、肾病综合征与支气管哮喘等不良反应[2]。现报道1例因甲亢服甲巯咪唑致药物性亚急性肝衰竭患者的诊治过程。
患者，女性，43岁。主因消瘦5个月余，皮肤巩膜黄染1个月，于2020年6月11日收住我院消化内科。患者入院5个月余前无明显诱因出现消瘦，体重逐渐减少11 kg，无纳差、乏力等不适，起初未重视及就诊。入院1个月前因皮肤巩膜黄染就诊于外院查肝功能：丙氨酸氨基转移酶（ALT）189 U/L，天冬氨酸氨基转移酶（AST）351 U/L，总胆红素（TBIL）44.9 μmol/L，直接胆红素（DBIL）28.6 μmol/L，碱性磷酸酶（ALP）241 U/L，γ-谷氨酰基转移酶（GGT）290 U/L，白蛋白（ALB）27.6 g/L；血常规：血红蛋白（HGB）108 g/L，血小板（PLT）56×109/L；甲状腺功能：促甲状腺素TSH 0.01 μIU/ml, T3 14.7 nmol/L， T4 726.96 nmol/L，当地医院诊断"甲状腺功能亢进症，肝损害"，给予口服甲巯咪唑片10 mg 3次/d、水飞蓟宾胶囊75 mg 3次/d治疗。服药7 d后，患者逐渐出现腹胀、乏力、双下肢水肿。就诊当地省医院，查肝功能：ALT 309 U/L，AST 745 U/L，TBIL 48.1 μmol/L，DBIL 30.6 μmol/L，ALP 369 U/L，GGT 256 U/L，ALB 23.9 g/L。腹部超声：胆囊结石、慢性胆囊炎，胃镜：慢性萎缩性胃炎，遂停用甲巯咪唑，并给予保肝药物对症治疗，患者上述症状加重，并出现寒战、发热、体温最高39 ℃，伴胸闷、气短，遂急诊转入我院。
入院后查肝功能：TBIL 201.7 μmol/L；凝血功能检测：INR1.97，凝血酶原活动度（PTA）30.2%，纤维蛋白原含量（FIB）0.37 g/L；血常规：HGB 76 g/L，PLT 46×109/L，自身抗体：ANA1∶1000阳性，免疫球蛋白G（IgG）22.4 g/L；尿常规：尿细菌18 485.4/μl；甲状腺功能：TSH 0.01 μIU/ml，T3 1.06 nmol/L， T4 70.29 nmol/L。嗜肝病毒及非嗜肝病毒指标均阴性。胸腹部超声：急性肝损害、胆囊结石、右侧大量胸腔积液、大量腹腔积液；胸部CT：右侧大量胸腔积液，双肺下叶炎症；MRCP：肝内外胆管未见扩张。既往体健。体格检查：肝病面容，全身皮肤黏膜重度黄染，巩膜明显黄染，右下肺未闻及呼吸音，腹部膨隆，腹壁凹陷性水肿，右上腹压痛阳性，移动性浊音阳性，双下肢重度凹陷性水肿。
给予卧床休息、口腔护理、外阴清洁、呼吸锻炼、保肝、补白蛋白、利尿、头孢噻肟及奥硝唑抗感染、输注新鲜血浆、冷沉淀凝血因子及补充人纤维蛋白原改善血凝等，行右侧胸腔穿刺置管引流胸水，并行人工肝支持治疗，肝功能示胆红素下降不明显，血凝进一步变差。请内分泌科会诊，考虑甲亢诊断明确，建议监测甲状腺功能，待肝功能好转后行碘-131治疗。排除嗜肝病毒及非嗜肝病毒感染，自身免疫性肝炎证据不足，根据药物性肝损伤（DILI）的诊断评估RUCAM量表的评分为7分，提示很可能为药物性肝损害，R值0.59提示胆汁淤积型肝损害，考虑肝衰竭与甲巯咪唑的肝脏毒性有关。
诊断：1.亚急性肝衰竭中期药物性肝炎；2.甲状腺功能亢进症；3.肺部感染；4.泌尿系感染；5.胆囊结石。
予以甲泼尼龙琥珀酸钠静滴。行血栓弹力图提示血凝差，主要为血小板功能差，予以重组人血小板生成素升血小板。尿培养见屎肠球菌，尿涂片见真菌孢子，根据药敏结果使用万古霉素、氟康唑等抗感染治疗。随后患者精神食欲较前明显好转，监测肝功示胆红素呈下降趋势，血凝提示PTA较前上升。入院第13天后体重由入院时68.7 kg降至55.0 kg，体格检查双肺呼吸音清，腹部平坦，腹部无压痛、反跳痛，水肿消退。复查肝功能：TBIL 124.0 μmol /L；凝血功能检测：INR 1.58，PTA 44.9%；血常规：PLT 175×109/L；甲状腺功能：TSH 0.01 μIU/ml，T3 0.9 nmol/L。停用氟康唑、更昔洛韦，继续静脉使用激素14 d后，改为醋酸泼尼松片口服30 mg/d（每周减1片），带药出院。
出院后4周、2个月、5个月、7个月复查（表1，表2，表3），肝功示胆红素逐渐下降至正常水平，凝血功能检测基本恢复正常，但复查自身抗体ANA滴度未降低，IgG仍高于1.1倍正常上限，甲状腺功能逐渐恢复正常。考虑自身免疫性肝炎不除外，故住院行肝脏穿刺活检，病理示慢性肝炎伴结节性肝硬化及活动炎（G3S4），HE染色见大量浆细胞、淋巴细胞浸润（图1），考虑药物／毒物致病因素，未见自身免疫性肝炎证据。继续予以口服扶正化瘀胶囊、醋酸泼尼松片10 mg/d维持治疗，定期随访。
患者肝功能情况
患者肝功能情况
| 时间 | ALT（7~40 U/L） | AST（13~35 U/L） | TBIL（3.4~20.5 μmol/L） | DBIL（0~6.8 μmol/L）) | ALB（40~55 g/L） |
|---|---|---|---|---|---|
| 2020/5/6 | 189 | 351 | 44.9 | 28.6 | 27.7 |
| 2020/5/20 | 307 | 745 | 48.1 | 30.6 | 23.9 |
| 2020/6/5 | 35 | 400 | 201.7 | 165.5 | 23.6 |
| 2020/6/11 | 14 | 141 | 228.2 | 175.4 | 28.1 |
| 2020/6/16 | 19 | 141 | 200.9 | 143.1 | 32.8 |
| 2020/6/19 | 25 | 78 | 133.9 | 108.9 | 37.3 |
| 2020/6/23 | 35 | 56 | 147.1 | 92.3 | 39.6 |
| 2020/6/26 | 45 | 53 | 140.1 | 112.8 | 48.1 |
| 2020/7/24 | 121 | 268 | 74.2 | 52.9 | 30.8 |
| 2020/9/2 | 45 | 342 | 32.3 | 22.6 | 22.3 |
| 2020/11/9 | 30 | 120 | 18.9 | 8.4 | 29.4 |
| 2020/12/20 | 40 | 112 | 10.4 | 4.4 | 30.5 |
| 2021/3/2 | 70 | 150 | 9.7 | 3.8 | 33.3 |
注：ALT：丙氨酸氨基转移酶；AST：天冬氨酸氨基转移酶；TBIL：总胆红素；DBIL：直接胆红素；ALB：白蛋白
患者肝功能、血凝、血小板情况
患者肝功能、血凝、血小板情况
| 时间 | ALP（35~100 U/L） | GGT（7~45 U/L） | PTA（70%~130%） | PLT（125~350×109/L） |
|---|---|---|---|---|
| 2020/5/6 | 241 | 290 | 69.1 | 56 |
| 2020/5/20 | 369 | 256 | 65.6 | 98 |
| 2020/6/5 | 149 | 98 | 30.2 | 77 |
| 2020/6/11 | 159 | 91 | 25.3 | 46 |
| 2020/6/16 | 122 | 74 | 24.5 | 42 |
| 2020/6/19 | 153 | 81 | 25.2 | 70 |
| 2020/6/23 | 134 | 69 | 32.6 | 55 |
| 2020/6/26 | 191 | 67 | 36 | 107 |
| 2020/7/24 | 202 | 91 | 58.9 | 59 |
| 2020/9/2 | 261 | 98 | 61.4 | 52 |
| 2020/11/9 | 221 | 60 | 67.7 | 95 |
| 2020/12/20 | 227 | 48 | 71.9 | 104 |
| 2021/3/2 | 166 | 41 | 84 | 110 |
注：ALP：碱性磷酸酶；GGT：γ-谷氨酰基转移酶；PTA：凝血酶原活动度；PLT：血小板
患者甲状腺功能变化情况
患者甲状腺功能变化情况
| 时间 | TSH（0.27~4.2）μIU/ml | T3（1.2~3.1）nmol/L | T4（66~181）nmol/L |
|---|---|---|---|
| 2020/5/6 | 0 | 14.46 | 726.96 |
| 2020/5/13 | 0 | 12.77 | 725.92 |
| 2020/5/20 | 0 | 7.87 | 251.5 |
| 2020/6/11 | 0.01 | 2.04 | 158.1 |
| 2020/6/19 | 0.01 | 1.06 | 70.29 |
| 2020/6/26 | 0.01 | 0.9 | 73.44 |
| 2020/7/24 | 0.01 | 1.14 | 60.61 |
| 2020/9/2 | 0.01 | 1.38 | 85.64 |
| 2020/11/9 | 0.51 | 1.47 | 64.01 |
| 2020/12/20 | 1.76 | 1.52 | 49.9 |
| 2020/3/2 | 1.49 | 1.28 | 50.09 |
注：TSH：促甲状腺素
总结该患者病例特点：1.中年女性，亚急性起病，病程5个月余，进展迅速，入院病情重；2.典型甲亢症状，甲亢指标均大于实验室最大值，有明确的抗甲亢药物甲巯咪唑用药史；3.肝功能损害进行性加重，达到亚急性肝功能衰竭诊断标准；4.合并肺部、泌尿系感染；5.并发大量胸水、腹水，全身水肿明显。
中华医学会2018年《肝衰竭诊治指南》[2]中亚急性肝功能衰竭的临床诊断标准：起病较急，2~ 26周出现以下表现者：①极度乏力，有明显的消化道症状；②黄疸迅速加深，血清TBIL≥10×ULN或每天上升≥17.1 μmol/L；③伴或不伴肝性脑病；④有出血表现，PTA≤40%（或INR≥1.5 ）并排除其他原因者。本例患者排除病毒性肝病、酒精性肝病、非酒精性肝病、胆汁淤积性疾病、遗传代谢性疾病、血管闭塞性疾病等相关肝病证据，入院时达到亚急性肝功能衰竭诊断标准。对亚急性肝衰竭患者，在保肝、抗感染、补充足量白蛋白等治疗基础上，及时放胸水改善胸闷、气短症状，联合人工肝支持治疗，以清除血液中肌酐、尿素氮、氨、胆红素、甲状腺激素等，并清除自身免疫性疾病的病因如TRAb及免疫复合物，减轻甲状腺毒症对肝脏的损害。肝衰竭合并感染，尤其是二重感染、上消化道出血、肝性脑病、肝肾综合征，病情更加凶险[3]。该患者合并肺部感染、泌尿系感染，虽经上述治疗，肝功及血凝仍无明显改善。
服用甲亢药物（甲巯咪唑、丙硫氧嘧啶等）所致肝损害需要与甲亢性肝损害相鉴别。甲亢疾病可累及全身多个器官，以心血管、神经系统多见，也可累及肝脏，造成肝损害[2]。甲巯咪唑是治疗甲亢的常用药物，肝损害是该药常见不良反应之一。抗甲状腺药物所致肝功能损害的发病机制与患者年龄、性别、抗甲状腺药物治疗时间等因素有关[4,5]，也可能与机体异质性有关，免疫介导肝细胞损伤或变态反应也参与药物性肝损害。故对于甲亢患者肝功能已提示有损害的，应慎重选择如甲巯咪唑等有肝损害的抗甲亢药物。本例患者在确诊甲亢时合并肝损害，服用甲巯咪唑后甲状腺功能逐渐缓解，但肝功能迅速恶化。据中华医学会肝病学分会《药物性肝损伤诊治指南》[6]，药物性肝损伤（DILI）的诊断评估RUCAM量表的评分为7分，提示很可能为药物性肝损害，R值0.59提示胆汁淤积型肝损害，故考虑为药物性亚急性肝衰竭，予以糖皮质激素治疗。激素治疗的作用为[7]：抑制外周T4向T3转化；减少甲状腺激素对肝脏的直接损伤；抑制自身免疫，缓解免疫损伤；在肝衰竭早期阶段，通过降低机体过强免疫保护肝细胞等作用。同时根据尿培养药敏结果，及时改用万古霉素＋氟康唑抗感染；根据血栓弹力图结果使用升血小板药物以纠正凝血等措施，在治疗过程中也发挥重要辅助作用。
本例患者发病前肝功能正常，入院后查自身抗体抗核抗体阳性、IgG升高，在随访过程中抗核抗体持续阳性，IgG水平仍高。临床上，自身免疫性肝炎（AIH）基础上发生的DILI、药物诱导的AIH、伴有自身免疫特征的AIH样DILI常难以鉴别[8]。AIH基础上发生的DILI是已知患有AIH，合并用药后加重肝损害，组织学常有纤维化；药物诱导的AIH是无已知的AIH或AIH危险因素，AIH由DILI诱发或激发，对激素应答良好，激素停药后复发，需长期免疫抑制治疗；伴有自身免疫特征的AIH样DILI的临床、生化和组织学表现类似于AIH，嗜酸性细胞和皮疹多见，常无明显纤维化，对激素应答良好，停激素后持续缓解。本例患者最终行肝脏穿刺活检病理，提示药物毒物所致，未提示自身免疫性肝病证据，除外了AIH诊断，多系伴有自身免疫特征的AIH样DILI。
综上所述，对甲亢患者肝功能已提示有损害的，应慎重选择如甲巯咪唑等有肝损害的抗甲亢药物，因其可能进一步加重病情，导致临床治疗困难。研究显示[9]，对甲亢肝损害患者，建议选择碘-131治疗，但治疗时机仍是目前临床工作的难题，个体化治疗十分重要。本例患者入院病情重，并发症多，治疗难度大，但经过上述积极处理，成功挽救了患者生命。患者自身抗体、免疫球蛋白异常，虽肝脏穿刺病理排除自身免疫性肝炎，但仍需长期随访。
所有作者均声明不存在利益冲突
