患者，女性，49岁，因"腰背痛1年余，加重1周"于2021年1月28日入院。既往于16年前体检时发现甲状腺瘤行手术治疗（自诉为良性，具体不详），术后规律复查甲状腺功能未见异常。否认其他肿瘤性疾病病史。否认吸烟史、饮酒史。47岁绝经，绝经后未补钙，日常外出活动较少。
体温36.1 ℃，脉搏100次/min，呼吸20次/min，血压134/97 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。神志清醒，无突眼征。颈部前区下部可见倒T型手术瘢痕。甲状腺无肿大及血管杂音。心、肺、腹部无明显阳性体征。脊柱椎旁肌肉有压痛，直腿抬高试验未见异常。使用唑来膦酸后出现高热、大汗，伴肢端麻木、胸闷、恶心等症状。
骨密度检查：骨质疏松；甲状腺超声：甲状腺实质弥漫性病变；游离三碘甲状腺原氨酸4.12 pg/ml，游离甲状腺素1.54 ng/dl，促甲状腺激素0.18 mI/UL；初步诊断考虑骨质疏松、亚临床甲状腺功能亢进症。病情变化后完善其他相关检查、结合甲亢危象评分标准诊断考虑甲亢危象。
入院后予患者以盐酸普萘洛尔片20 mg 3次/d、碳酸钙颗粒0.25 g 3次/d、维生素D滴剂800单位1次/d治疗。出现甲亢危象后予以卧床休息、吸氧、物理降温，丙硫氧嘧啶片500 mg口服、盐酸普萘洛尔片40 mg口服、注射用氢化可的松琥珀酸钠300 mg静滴、注射用泮托拉唑钠40 mg静滴、复方碘液口服、补液维持电解质平衡等处理。
出现甲亢危象后予以甲亢危象相关对症处理，患者体温逐渐恢复下降至正常，巩固及稳定治疗后病情好转出院。出院后随访患者一般情况可。
内分泌科；药剂科
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唑来膦酸属于抑制骨吸收类双膦酸盐药物，主要用于治疗原发性或继发性骨质疏松。其常见的不良反应为急性期流感样症状、发热、关节疼痛、肌肉酸痛、乏力、头晕等，罕见不良反应有眼眶炎[1,2]。目前尚未见唑来膦酸导致甲亢危象文献报道，现报道如下。
患者，女性，49岁，因"腰背痛1年余，加重1周"于2021年1月28日入院。1年余前无明显诱因出现腰背疼痛，钝痛为主，久坐及久站时加重，伴有抽筋、乏力症状，未重视及特殊处理。3 d前上述症状加重，常以夜间为主。既往于16年前体检时发现甲状腺瘤行手术治疗（自诉为良性，具体不详），术后规律复查甲状腺功能未见异常。否认外伤史，否认食物药物过敏史，否认其他肿瘤性疾病病史。否认吸烟史、饮酒史。47岁绝经，绝经后未补钙，日常外出活动较少。家族史无特殊。体格检查：体温36.1 ℃，脉搏100次/min，呼吸20次/min，血压134/97 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。神志清醒，无突眼征，眼睑无肿胀、充血，眼球活动可。颈部前区下部可见倒T型手术瘢痕，咽部无充血，扁桃体无肿大。甲状腺无肿大，质软，吞咽时上下活动，无压痛，甲状腺未闻及血管杂音。心、肺、腹部无明显阳性体征。脊柱椎旁肌肉有压痛，直腿抬高试验未见异常。
双能X线骨密度检查（美国Hologic Discovery Wi型双能X线骨密度仪）示：L1-L4腰椎骨密度0.744 g/cm2，T值-2.8；左侧股骨颈骨密度0.560 g/cm2，T值-2.7。25羟维生素D 18.6 ng/ml。总Ⅰ型胶原氨基端延长肽26.66 ng/ml，β胶联降解产物0.183 ng/ml。游离三碘甲状腺原氨酸4.12 pg/ml，游离甲状腺素1.54 ng/dL，促甲状腺激素0.18 mIU/L，促甲状腺激素受体抗体3.90 IU/L，甲状腺过氧化物酶抗体23.0 IU/ml。静脉血生化：丙氨酸氨基转移酶38 IU/L，天冬氨酸氨基转移酶28 IU/L，总蛋白59.7 g/L，白蛋白39.4 g/L，尿素4.27 mmol/L，肌酐43 μmol/L，尿酸156 μmol/L。甲状腺超声：甲状腺实质弥漫性病变。
骨质疏松症；亚临床甲状腺功能亢进症。
入院后予患者以"盐酸普萘洛尔片20 mg 3次/d、碳酸钙颗粒0.25 g 3次/d、维生素D滴剂800单位1次/d"治疗。监测心率波动在70~85次/min，血压110~130/80~88 mmHg。无明显双膦酸盐药物禁忌情况下，于1月30日14∶30予以唑唻膦酸注射液5 mg（商品名：依固，生产厂家：正大天晴药业集团股份有限公司，产品批号：201205116，批准文号：国药准字H20113138）静脉滴注，输注前予以0.9%氯化钠注射液500 ml水化、美洛昔康片7.5 mg口服，输注时间>20 min，同时联合碳酸钙颗粒0.25 g3次/d、维生素D滴剂800单位1次/d口服。1月31日7∶00出现发热，体温38.7 ℃，伴肌肉酸痛、乏力，考虑唑唻膦酸不良反应，予以物理降温、补液处理。13∶00出现乏力加重，伴肢端麻木、胸闷、恶心，呕吐胃内容物1次，体温39.4 ℃，脉搏130次/min，呼吸28次/min，血压122/77 mmHg，随机指尖血糖13 mmol/L。静脉血生化：丙氨酸氨基转移酶78 IU/L，天冬氨酸氨基转移酶68 IU/L，总蛋白58.5 g/L，白蛋白39 g/L，尿素3.27 mmol/L，肌酐46 μmol/L，尿酸270 μmol/L，钾3.95 mmol/L，钠137.7 mmol/L，氯100.6 mmol/L，钙1.95 mmol/L，C反应蛋白35.3 mg/L。血常规：白细胞计数6.7×109/L，粒细胞群占比0.859，淋巴细胞群占比0.215。予以0.9%氯化钠注射液500 ml+10%葡萄糖酸钙注射液20 ml静滴、护胃、物理降温处理。14∶00体温进一步升高至40.9 ℃，出现焦虑不安、谵妄、大汗，仍有恶心、呕吐，心率170次/min，血压105/69 mmHg，心电图：窦性心动过速，不完全性右束支传导阻滞。考虑患者出现甲亢危象。立即卧床休息、吸氧、物理降温，丙硫氧嘧啶片500 mg口服、盐酸普萘洛尔片40 mg口服、注射用氢化可的松琥珀酸钠300 mg静滴、注射用泮托拉唑钠40 mg静滴、补液维持电解质平衡等处理。15∶20使用复方碘溶液20滴。16∶00患者体温降至37.2 ℃，无明显恶心、呕吐及出汗，乏力较前改善，心率108次/min，血压126/78 mmHg。19∶00患者体温37.3 ℃，仍有乏力、肌肉酸痛，心率109次/min，血压124/70 mmHg。23∶00患者体温36.8 ℃，心率90次/min，血压126/70 mmHg，无呕吐、焦虑、大汗，乏力好转。继续补钙、维生素D、护肝、维持水电解质平衡等处理，但患者仍有肢端麻木感。2月3日查血生化：丙氨酸氨基转移酶48 IU/L，天冬氨酸氨基转移酶38 IU/L，总蛋白57.3 g/L，白蛋白39.1 g/L，尿素5.27 mmol/L，肌酐55 μmol/L，尿酸250 μmol/L，C反应蛋白8.9 mg/L，钾3.53 mmol/L，钠137.9 mmol/L，氯100.9 mmol/L，钙1.66 mmol/L，提示低钙，予以10%葡萄糖注射液100 ml+10%葡萄糖酸钙注射液20 ml静滴及口服碳酸钙、维生素D。2月4日查电解质：钾3.87 mmol/L，钠143.9 mmol/L，氯108.5 mmol/L，钙2.35 mmol/L，具体变化见表1，图1。
患者临床检测项目结果
患者临床检测项目结果
| 监测指标 | 正常参考值范围 | 入院1 d | 入院3 d | 入院4 d | 入院6 d | 入院6 d | 入院7 d | 出院1个月 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 游离三碘甲状腺原氨酸（pg/mL） | 2.4~4.5 | 4.12 | 4.39 | 5.24 | — | 4.49 | 4.34 | 4.11 |
| 游离甲状腺素（ng/dL） | 0.90~1.66 | 1.54 | 1.64 | 1.75 | — | 1.65 | 1.55 | 1.39 |
| 促甲状腺激素（mIU/L） | 0.55~4.78 | 0.18 | 0.008 | <0.008 | — | 0.02 | 0.09 | 0.22 |
| 甲状腺过氧化物酶抗体（IU/ml） | 0~9 | 23 | — | — | — | — | — | 20 |
| 促甲状腺激素受体抗体（IU/L） | 0~1.75 | 3.9 | — | — | — | — | — | 3.6 |
| 白细胞计数（×109/L） | 3.5~9.5 | 5.7 | 6.7 | 6.1 | 5.5 | — | 6.0 | 5.5 |
| 血红蛋白（g/L） | 120~160 | 129 | 133 | 125 | 120 | — | 140 | 138 |
| 血小板计数（×109/L） | 125~350 | 230 | 242 | 228 | 340 | — | 329 | 265 |
| 粒细胞百分率（%） | 40~75 | 73.1 | 85.9 | 84.9 | 77.4 | — | 69.5 | 68.7 |
| 淋巴细胞百分率（%） | 20~50 | 23.4 | 21.5 | 20.8 | 14.8 | — | 23.2 | 20.4 |
| 淋巴细胞绝对值（×109/L） | 1.1~3.2 | 1.8 | 1.5 | 2.1 | 1.91 | — | 1.3 | 1.5 |
| C反应蛋白（mg/L） | 0~8 | 7 | 35.3 | 28.9 | 14.7 | — | 8.9 | 5 |
| 丙氨酸氨基转移酶（IU/L） | 9~50 | 38 | 78 | 66 | 48 | — | 44 | 36 |
| 天冬氨酸氨基转移酶（IU/L） | 5~45 | 28 | 68 | 65 | 38 | — | 42 | 30 |
| 总蛋白（g/L） | 65~85 | 59.7 | 58.5 | 58.1 | 57.3 | — | 58.4 | 57.9 |
| 白蛋白（g/L） | 40~55 | 39.4 | 39 | 38.5 | 39.1 | — | 35.9 | 32.5 |
| 总胆红素（umol/L） | 5~20 | 17.3 | 12.8 | 13.6 | 17.8 | — | 18.8 | 13.4 |
| 尿素（mmol/L） | 3.1~8.0 | 4.27 | 3.27 | 3.93 | 5.27 | — | 4.7 | 5.01 |
| 肌酐（umol/L） | 57~111 | 43 | 46 | 61 | 55 | — | 66 | 60 |
| 尿酸（umol/L） | 180~440 | 156 | 270 | 283 | 250 | — | 263 | 258 |
| 乳酸脱氢酶（U/L） | 15~220 | 189 | 236 | 227 | 220 | — | — | 179 |
| 肌酸激酶（U/L） | 25~190 | 32 | 48 | 40 | 55 | — | — | 50 |
| 肌酸激酶同工酶（IU/L） | 0~25 | 16 | 30 | 32 | 29 | — | — | 12 |
| 肌红蛋白（ug/L） | 0~85 | 41 | 35 | 43 | 29 | — | — | 40 |
| 钾（mmol/L） | 3.5~5.3 | 3.79 | 3.95 | 3.64 | 3.53 | 3.87 | — | 3.94 |
| 钠（mmol/L） | 137~147 | 131 | 135.7 | 139.4 | 137.9 | 143.9 | — | 140.1 |
| 氯（mmol/L） | 99~110 | 102.3 | 100.6 | 101.2 | 100.9 | 108.5 | — | 103.8 |
| 钙（mmol/L） | 2.07~2.65 | 2.17 | 1.95 | 1.90 | 1.66 | 2.35 | — | 2.21 |
| 25羟维生素D（ng/ml） | 30~100 | 18.6 | — | — | — | — | — | 24.5 |
| 总Ⅰ型胶原氨基端延长肽（ng/ml） | 16.27~73.87 | 26.66 | — | — | — | — | — | — |
| β胶联降解产物（ng/ml） | ≤1.008 | 0.183 | — | — | — | — | — | — |
患者经过上述治疗后，患者体温较前逐渐下降，继续予以丙硫氧嘧啶片250 mg 1次/4 h口服、盐酸普萘洛尔片20 mg 1次/4 h口服、注射用氢化可的松琥珀酸钠100 mg 1次/8 h，患者神志、怕热等情况好转，1 d后停用糖皮质激素，2 d后调整丙硫氧嘧啶片100 mg 1次/8 h口服、盐酸普萘洛尔片20 mg 1次/8 h口服，连续1周无发热。肢端麻木症状消失，无明显怕热、出汗、胸闷、心悸、乏力症状。病情好转出院。出院后1个月复查患者血常规、肝肾功能、电解质正常，甲状腺功能仍然提示亚临床甲亢，予以小剂量甲巯咪唑治疗。
本例患者既往有甲状腺瘤手术史（具体不详），术后多次复查甲状腺功能未见异常，此次入院后查甲状腺功能为亚临床甲状腺功能亢进症，甲状腺相关抗体指标偏高，甲状腺彩超异常，但患者无明显高代谢临床症状。根据《2016年美国甲状腺协会对甲状腺功能亢进症和甲状腺毒症其他原因的诊断和管理指南》该患者为1类，可随访观察，根据病情选择药物干预治疗与否[3]。故该患者在入院时并未使用抗甲状腺药物治疗。患者入院当日存在明显腰背疼痛，基础心率偏高可能与当时疼痛有关，入院后予以止痛等对症处理后疼痛好转，监测的心率（发生病情变化之前）基本波动在70~85次/min。患者入院后其他指标稳定，无明显双膦酸盐类药物使用禁忌，故在补充钙剂及维生素D基础上使用唑来膦酸抗骨质疏松治疗。治疗早期患者开始出现发热及心率增快症状，根据体温变化与心率的关系，当时考虑为急性期反应；后出现高热（体温最高40.9 ℃）、大汗、谵妄（中枢神经系统症状）、恶心呕吐（胃肠功能异常症状）、心动过速（心血管系统异常，心率170次/min）等症状，根据Burch和Wartofsky提出的甲亢危象评分标准[4]，该患者评分大于45分，考虑甲亢危象，予以甲亢危象处理后病情明显改善。该患者出现甲亢危象与唑来膦酸使用存在时间关联，诺氏不良反应评估量表评分为5分[5]，提示两者"很可能"有关，故判断甲亢危象为使用唑来膦酸导致。同时我们注意到该患者发生甲亢危象经过对症处理后，其临床症状的改善较弥漫性毒性甲状腺肿所致甲亢危象症状改善更快，考虑与其基础甲状腺激素水平不是很高、使用非甾体抗炎药物进行唑来膦酸急性反应预处理、积极抗甲亢危象治疗等有关。
研究发现亚临床甲状腺疾病、甲状腺功能亢进是发生高骨转换继发性骨质疏松症的重要原因[6,7]，是发生脆弱性骨折的易感因素。绝经后女性雌激素缺乏会导致缺氧诱导因子1α的积累，激活成骨细胞、发生骨质流失[8,9]。该患者绝经后未补充钙剂及维生素D，存在发生骨质疏松高风险，双能X线提示骨密度降低；既往有甲状腺瘤手术史，有亚临床甲状腺功能亢进症，甲状腺过氧化物酶抗体和促甲状腺受体抗体高，进一步促进骨质疏松发生。
唑来膦酸为治疗高转换骨质疏松的优选药物，其说明书上记载最常见用药物后发生症状包括发烧（18.1%）、肌痛（9.4%）、流感样症状（7.8%）、关节痛（6.8%）、头痛（6.5%），绝大多数在用药1~3 d发生。本例患者用药后首先出现发热、乏力、肌肉酸痛，考虑为其急性期反应，但后来出现症状加重伴高热大汗、消化道症状及神经系统亢奋表现，难以单一采用急性期反应解释，临床上考虑甲亢危象。检索PubMed、Medline数据库及中国知网、万方数据库未发现唑来膦酸诱发甲亢危象报道。同时值得注意的是，本例中患者用药物后血钙水平明显下降考虑唑来膦酸快速对骨转换起效，发生一过性低血钙，提示临床上需注意常规补钙及维生素D治疗。
分析唑来膦酸诱发甲亢危象机制可能如下：1.唑来膦酸与执行固有免疫功能的T细胞γδT细胞受体具有同源性，用药后γδT细胞淋巴细胞形成具有效应记忆性T细胞，进而产生白细胞介素、肿瘤坏死因子等炎性介质及细胞因子[10,11]；后者介导急性期反应，刺激甲状腺组织产生释放过多甲状腺激素而加重甲亢症状，诱发甲亢危象。2.甲状腺激素可调节Wnt信号通路活性激活成骨细胞和破骨细胞，唑来膦酸有可能通过Wnt信号通路途径作用于甲状腺组织而导致病情变化[12,13]。
唑来膦酸导致甲亢危象未见相关报道，虽然说明书中未提及甲状腺功能亢进症患者使用注意事项，医务人员在合并甲状腺疾病的骨质疏松患者中使用双膦酸盐类药物抗骨质疏松治疗时需提高警惕，仔细询问病史，评估甲状腺功能及相关情况，尽量避免不良事件发生。
所有作者均声明本研究不存在利益冲突
