患儿，男性，2个月13 d，主因"皮肤色素沉着伴体重增长缓慢2个月余"为代主诉入院。
入院时体格检查：体温36.2 ℃，脉搏134次/min，呼吸49次/min，血压76/48 mmHg （1 mmHg=0.133 kPa），体重2.17 kg，身长55 cm，头围37 cm，神志清，精神反应差，全身皮肤色素沉着明显，全身皮肤黏膜无明显干燥，皮肤弹性欠佳，前囟大小约1.5 cm×1.5 cm，眼窝稍凹陷，眼睑无水肿，口唇色素稍沉着，牙龈无明显色素沉着，颈软，双侧甲状腺未触及肿大，心肺腹部体格检查无异常。阴囊皮肤色素沉着，双侧睾丸体积各约1 ml，阴毛PH1。
患儿及其父母全外显子基因检测结果提示：患儿携带黑皮质素2受体（MC2R）基因：c.433C>T（p.R145C）和c.710T> C（p.L237P）复合杂合变异，其中c.433C>T（p.R145C）遗传自父亲，为已报道的致病性变异；c.710T>C（p.L237P ）遗传自母亲，既往未见报道，ACMG评分为可能致病。诊断考虑为MC2R基因复合杂合变异导致的1型家族性糖皮质激素缺乏症。
给予糖皮质激素氢化可的松片替代应用，定期随访。
已随访3年余，患儿3岁5月龄时随访身长91.6 cm，体重13.3 kg，皮质醇7.68 μg/dl，促肾上腺皮质激素14.820 pg/ml，胰岛素样生长因子-1 134.225 ng/ml。目前氢化可的松剂量为3.3 mg，1次／12 h，口服。
内分泌遗传代谢科；新生儿科
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家族性糖皮质激素缺乏症（familial glucocorticoid deficiency，FGD）是一种罕见的常染色体隐性遗传病，主要临床特征是单一皮质醇缺乏而醛固酮、肾素水平正常，该病是由于肾上腺皮质束状带对促肾上腺皮质激素（adrenocorticotrophic hormone，ACTH）不敏感而导致ACTH水平明显增高，而皮质醇水平降低，同时伴有皮肤色素沉着的临床特点。该病的发病年龄早晚不一，临床表现因发病年龄不同而表现各异。随着基因检测技术的发展，越来越多FGD的致病基因被发现，约有70%的患者有明确的致病基因，目前已报道的与FGD相关的基因主要有黑皮素受体2 （MC2R ）[1]、黑皮素受体2辅助蛋白（MRAR）[2]、硫氧还蛋白还原酶2（TXNRD2）[3]、类固醇激素急性调节蛋白（STAR）[4]、细胞色素p450（家族1、亚家族A、多肽1）、特殊类型三A综合征（alacrima achalasia adrenal insufficiency/triple A syndrome，AAAS）[5,6]。此外烟酰胺核苷酸转氢酶（NNT）[7]、微小染色体修复缺陷4同源基因（MCM4）[8]为参与氧化应激过程的相关基因。其中由MC2R基因引起的FGD为1型，其余均为2型，在2型中，由MRAP基因缺陷引起的FGD为经典2型。 FGD1型的平均发病年龄为2岁[9]，相对晚于2型。为进一步提高临床医师对本病的认识，现报道1例2017年10月初次就诊我院内分泌遗传代谢科，并于2018年7月经基因检测确诊的家族性糖皮质激素缺乏症1型患儿的诊疗及随访经过。
患儿，男性，2个月13 d，主因"皮肤色素沉着伴体重增长缓慢2个月余"为代主诉入我院。患儿41+5周，因"胎膜早破7 h、胎位不正"于当地县妇幼保健院行剖宫产，生后即发现皮肤色素沉着，哭声可。生后第2天出现呼吸困难，遂转入当地上级医院，院外查血常规、血气分析、乳酸基本正常；电解质钠钾钙均正常。凝血功能基本正常；内分泌实验室检查：皮质醇1.38 μg/dl（参考范围7.26~ 32.28 μg/dl），未见ACTH检测报告单，醛固酮（卧位）206.57 pg/ml（参考范围：110~300 pg/ml）；未见肾、血管紧张素报告单，甲状腺功能：TSH 12.40 μIU/ml（参考范围：0.7~5.97μIU/ml），FT4 13.31 pmol/L（参考范围：12.3~22.8 pmol/L），FT3 3.60 pmol/L（参考范围：3.69~8.46 pmol/L ）；性激素相关：FSH 1.57 mIU/ml，LH 7.16 mIU/ml，PRL 132.60 ng/ml， E2<5 pg/ml，P<0.03 ng/ml，T 1.71 ng/ml；彩超（肾上腺＋头颅＋心脏）示：双侧肾上腺体积小；颅内未见异常；动脉导管未闭，卵圆孔未闭，三尖瓣少量返流，肺动脉高压（轻度）；胸部X线：双侧肺透明膜病？外周血CAH检测包＋MLPA、性腺疾病大片段（CAH）＋其他基因测序及NROB1基因检测均未找到可解释患儿临床表型的明确致病性变异。外院诊断为"新生儿高胆红素血症、新生儿败血症、新生儿肺炎、先天性肾上腺皮质增生症？甲状腺功能异常"，给予抗感染、机械通气、蓝光、左甲状腺素片及氨基酸、脂肪乳等营养支持等治疗1个月余后出院。出院后患儿纳奶差，无反复呕吐腹泻，体重无增长，皮肤色素沉着无好转，至当地医院复查时发现静脉血糖2.0 mmol/L，遂至我院。
患儿系G2P2，母孕期因多次感冒予口服药物对症治疗（具体用药不详），有1位姐姐，2岁，体健。父母非近亲结婚，家族中无类似疾病史。
体格检查：体温36.2 ℃，脉搏134次／min，呼吸49次／min，血压76/48 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），体重2.17 kg，身长55 cm，头围37 cm，神志清，精神反应差，全身皮肤色素沉着明显，全身皮肤黏膜无明显干燥，皮肤弹性欠佳，前囟大小约1.5 cm×1.5 cm，眼窝稍凹陷，眼睑无水肿，口唇色素稍沉着，牙龈无明显色素沉着，颈软，双侧甲状腺未触及肿大，心肺腹部查体无异常。阴囊皮肤色素沉着，双侧睾丸各约1 ml，阴毛PH1。
入院辅助检查：卧位：血管紧张素I 37° 9.624 ng/ml，血管紧张素I 4° 2.342 ng/ml，每小时肾素活性7.28 ng/ml，血管紧张素Ⅱ 58.68 pg/ml，醛固酮114.9 pg/mL；睾酮2.730 ng/ml，孕酮<0.030 ng/ml ，硫酸脱氢表雄酮3.07 μg/dl；促肾上腺皮质激素>2 000 pg/ml，皮质醇0.24 μg/dl；电解质：钾5.33 mmol/L，钠138.0 mmol/L，氯101.0 mmol/L，钙2.73 mmol/L；17α-羟基孕酮0.653 ng/ml，肝肾功、心肌酶谱、血脂均正常。建议完善全外显子基因检测，家属拒绝。
结合患儿临床表现及相关辅助检查，初步诊断为原发性肾上腺皮质功能不全。给予口服氢化可的松片2.5 mg，1次/12 h。2018年7月，患儿1岁龄复诊，身长71.8 cm，体重10.5 kg，17α-羟基孕酮0.292 ng/ml，睾酮<0.025 ng/ml，孕酮（3代）0.062 ng/ml，促肾上腺皮质激素89.690 pg/ml，皮质醇18.16 μg/dl，钾4.59 mmol/L，钠135.7 mmol/L，氯97.4 mmol/L，钙2.59 mmol/L。
于2018年7月再次建议家属行基因检测，家属同意并签署知情同意书。抽取患儿及其父母外周血各2 ml，EDTA抗凝，送至北京信诺佰世医学检验所进行基因检测。利用Agilent Sure Select方法外显子捕获，Illumina测序平台进行高通量测序，测序数据经NextGENe软件匹配分析，采用Ingenuity在线软件进行变异过筛及解释，候选基因编译经Sanger测序验证。对明确与受检者的临床表现相关的变异氨基酸，将其与同源物种（同源物种氨基酸序列来源：http://www.ensembl.org）的氨基酸序列进行比对，分析氨基酸的保守性。对于疑似变异，参照美国医学遗传学与基因组学会（American College of Medical Genetics and Genomicsm，ACMG）评级指南对其致病性进行评估。检测结果：在受检者中发现MC2R基因上述复合杂合变异：经Sanger验证，受检者父亲携带c.433C>T（p.R145C）杂合变异，受检者母亲携带c.710T>C （p.L237P ）杂合变异。 c.433C>T（p.R145C）杂合变异为已报道的致病性变异；c.710T>C （p.L237P ）错义变异来源于母亲，为未见文献报道的新变异，根据ACMG指南，判断该变异为可能致病性变异。患者家系基因突变见图1及图2。本研究经医学伦理委员会批准[（伦）审编号：2021-K-042]。
目前诊断为家族性糖皮质激素缺乏症1型，患儿3岁5月龄时随访身长91.6 cm，体重13.3 kg，皮质醇7.68 μg/dl，促肾上腺皮质激素14.820 pg/ml，胰岛素样生长因子-1 134.225 ng/ml，目前氢化可的松剂量为3.3 mg, 1次／12 h口服。
FGD最早于1959年由Shepard等[10]报道，主要介绍了2例家族性爱迪森病，姐妹二人均为肾上腺皮质功能减退，临床表现相似，均为皮肤色素沉着、乏力，之后出现抽搐发作，实验室检查均为皮质醇明显降低，电解质正常，醛固酮、肾素水平正常，姐姐夭折，妹妹在连续6 d给予40单位ACTH后血浆皮质醇水平仍为0，提示对ACTH无反应。目前FDG的诊断主要基于患儿的临床表现，最常见的表现为皮肤黏膜色素沉着、体重不增、呼吸困难、低血糖，实验室辅助检查主要为ACTH明显升高，皮质醇显著降低，电解质正常。随着基因检测技术的日益发展，越来越多疾病相关的致病基因被检出。 Clack等[11]于1993年首次报道MC2R基因突变导致FGD1型，MC2R基因突变导致其所表达的ACTH受体结构及功能出现异常，使ACTH减少或亲和力下降而导致FGD，并可出现肾上腺萎缩。本例患儿肾上腺超声提示肾上腺体积小。目前在MC2R基因突变中，共发现了47种突变形式，包括点突变、插入、缺失等，其中点突变是FGD1型最常见的原因。
FGD1型应与肾上腺皮质功能减退、先天性肾上腺皮质增生症、DAX-1缺陷、21p临近基因缺陷等疾病相鉴别。其中肾上腺皮质功能减退的病因中，由基因突变导致的约占72%，其他基因缺陷导致综合征相关的约占7%，后天获得性的如肾上腺肿瘤、肾上腺结核、肾上腺出血、自身免疫破坏等约占13%。肾上腺发育不良主要病因是DAX-1缺陷、 Xp21临近基因缺陷等；皮质激素合成障碍可导致先天性肾上腺皮质增生症；激素前体物质不足的病因是胆固醇合成缺陷；过氧化物酶缺陷可出现肾上腺脑白质营养不良。
本例患儿有生长迟缓、低血糖、皮肤色素沉着，但17-OHP和电解质正常。CYP21A2基因检测无异常发现，可排除21羟化酶缺乏症；该患儿外生殖器外观正常，电解质正常，CAH-Pannel基因检测阴性，可排除其他类型CAH；患儿NROB1基因检测正常，不支持AHC；患儿有低血糖、生长迟缓，但电解质正常，无CK异常增高，不支持Xp21临近基因缺失；该患儿无小头畸形、上腭裂、并指、先天性心脏病、男性化不全等表型，不支持胆固醇合成障碍类疾病如Smith-Lemli-Opitz综合征。
该例患儿生后出现严重的呼吸衰竭，考虑与糖皮质激素缺乏影响肺成熟相关。生后院外完善甲状腺功能异常，提示TSH升高，外院给予左甲状腺素片（优甲乐）治疗，患儿首次至我院就诊复查甲功正常，停用优甲乐3年余，甲功均正常，与波兰的报道一致[12]。该患儿的肾素-血管紧张素-醛固酮水平正常。文献报道FGD1型患儿由于MC2R突变导致ACTH受体作用缺陷，可能导致软骨和／或骨生长异常，因GH及IGF-1水平正常，提示该作用独立于GH-IGF-1轴，但可能依赖于ACTH通过其他黑素皮质激素受体的作用，导致患儿身材高大[13]，同时可伴有远视、前额突出、内眦赘皮、手指纤细等表型特征。在FGD1型的高个患者中，在使用糖皮质激素替代疗法后，线性生长速率下降到正常水平[13]。本例患儿目前身高<3 rd，体重10 th，其2~3岁生长速率为10 cm／年，结合生后患儿严重肺部感染、低血糖、喂养不耐受，故分析2岁前生长迟缓可能与此相关，但该患儿是否合并生长激素缺乏症仍应考虑，仍需密切监测生长速率，必要时完善生长激素激发试验等相关检查。
FGD1型患者需进行糖皮质激素终身替代治疗，一般无需补充盐皮质激素。糖皮质激素剂量为8~10 mg/（m2·d）；按生理节律给药；遭遇应激情况（感染、手术、外伤等），根据应激严重程度将糖皮质激素剂量增大2~3倍；发生急性肾上腺皮质功能衰竭，则应按肾上腺危象进行抢救，此时糖皮质激素应静脉滴注，推荐剂量50~100 mg/m2。而死亡病例多由于感染、休克、肾上腺危象等导致[14]。
综上所述，FGD1型是一种罕见的、可治疗的遗传性疾病，由于临床表现缺乏特异性易被忽略而延误诊治。诊断和治疗的早晚与疾病严重程度及死亡率有关。希望通过该病例能为临床医师提供帮助，指导临床早识别、早诊断、早治疗，改善预后。
所有作者均声明本研究不存在利益冲突
