5例患者按照就诊时间顺序编号为例1~例5，均为男性，例1~例5初诊年龄分别为2.2岁，2.0岁，2.2岁，1.0岁，1.1岁，例1~例4均以"自幼生长发育迟缓"为主诉就诊，例5为例4同卵双胎，因例4确诊后予以基因检测诊断。例1、例5既往无特殊疾病史；例2有2次发热性惊厥，4月龄时行"先天性心脏病（室间隔缺损）修补术"；例3于2岁行"左侧腹股沟疝修补术"；例4出生后因"低体重、隐睾、先天性心脏病（室间隔缺损）"住院治疗；例2~例4有不同程度的运动语言发育迟缓。
例1~例4有不同程度的生长发育迟缓；例1~例5有不同程度的前囟门大；例1~例5均有浓眉；5例患儿均具有耳部畸形：例2外耳廓发育不良，耳唇薄，例1、例3~例5表现为耳廓大，耳唇厚、向前向外旋转；鼻子改变：例1、例2、例4、例5均有外鼻畸形，例1、例2表现为高鼻梁，例4、例5表现为鼻孔前倾；人中改变：例2、例4、例5表现为长人中；上唇改变：5例患儿均有上唇薄；牙齿改变：例1、例4、例5有巨牙症；皮肤改变：例1有面部白斑、背部及臀部大量蒙古斑；例2四肢皮肤粗糙，毛囊角化；骨骼改变：例1、例2、例4、例5第五掌骨及小指短小，小指侧弯，例2、例3均有小足跟，足弓塌陷，足外旋内翻；例3同时有漏斗胸，例4、例5鸡胸。外生殖器：例1轻度尿道下裂，阴茎及睾丸大小均正常，例4左侧睾丸鞘膜积液。性格异常：例2、例3脾气暴躁。例4有癫痫病史。
根据患者临床表现提示特殊矮小症或矮小相关的综合征可能性大，进行全外显子基因测序，结合全外显子组基因测序结果确诊。
所有患儿均进行多学科评估和干预。例1、例2在监护人书面同意下接受了重组人生长激素（recombinant human growth hormone，rhGH）0.075~0.1 IU/（kg·d）治疗，每3~6个月随诊1次，监测生长及发育情况。例3营养差，进行饮食干预及康复治疗。例4接受康复治疗，同时应用rhGH 4个月，因经济原因自行停用。例5体格发育基本正常，定期随访。
例1、例2、例4应用生长激素治疗，实现了身高追赶，发育商均有提高。例1用rhGH 1年10个月，身高从P3到P25。例2初诊时身长在P10，经过1年治疗，身长达到P45。例3仍在进行康复治疗，生长持续落后，发育商略有提高。
内分泌遗传代谢科；儿童保健科
版权归中华医学会所有。本文为遵循CC-BY-NC-ND协议的开放获取文章。
原KBG综合征（OMIM：148050）由Herrmann等[1]于1975年首次报道，由ANKRD11基因突变或包含ANKRD11基因的16q24.3缺失引起，通常为常染色体显性遗传，主要表现为体格发育迟缓，特殊面容，骨骼发育异常，精神运动发育迟滞，听力异常等，可累积多个系统，发病率不明，目前全球共报道了200多例，而国内仅有个例报道[2,3,4,5]，为罕见的遗传性疾病。KBG综合征基因突变谱及表型谱复杂多样，我们收治的5例KBG综合征患者中有3个新发突变位点，且表型谱与已有报道有差异，我们报道这5例KBG综合征患者旨在提高临床医生对该病的诊治能力，以免误诊漏诊。
5例患者按照就诊时间顺序编号为例1~例5，均为男性。例1~例5初诊年龄分别为：2.2岁，2.0岁，2.2岁，1.0岁，1.1岁，例1~例4均以"自幼生长发育迟缓"为主诉就诊，例5为例4同卵双胎，因例4确诊后予以基因检测诊断。例1、例5既往无特殊疾病史；例2发生过2次发热性惊厥，4月龄时行"先天性心脏病（室间隔缺损）修补术"；例3于2岁行"左侧腹股沟疝修补术"；例4出生后因"低体重、隐睾、先天性心脏病（室间隔缺损）"住院治疗；例2~例4有不同程度的运动语言发育迟缓。5例患儿一般资料见表1。
5例KBG综合征患儿一般资料
5例KBG综合征患儿一般资料
| 项目 | 例1 | 例2 | 例3 | 例4 | 例5 |
|---|---|---|---|---|---|
| 年龄（岁） | 2.2 | 2.0 | 2.2 | 1.0 | 1.1 |
| 身高（cm） | 80.5 | 83.0 | 79.5 | 71.0 | 73.5 |
| 体重（kg） | 10.0 | 9.1 | 9.5 | 8.5 | 9.6 |
| 发育商（DQ） | 60 | 45 | 72 | 52 | 55 |
| 孕产次 | G1P1 | G1P1 | G4P2 | G2P1 | G2P2 |
| 孕周（w） | 40 | 40 | 38 | 34+3 | 34+3 |
| 出生体重（kg） | 2.8 | 3.2 | 2.4 | 1.35 | 2.1 |
| 出生身高（cm） | 50 | 50 | 43 | / | 41 |
| 既往疾病史 | 无 | 高热惊厥先心 | 腹股沟疝 | 隐睾先心 | 无 |
| 父母身高（cm） | 165 | 180 | 170 | 182 | 182 |
| 母亲身高（cm） | 148 | 167 | 158 | 165 | 165 |
| 平均遗传靶身高（cm） | 163 | 180 | 170.5 | 180 | 180 |
体格检查：例1~例4有不同程度的生长发育迟缓；例1~例5有不同程度的前囟门大；例1~例5均有浓眉；5例患儿均具有耳部畸形（图1）：例2外耳廓发育不良，耳唇薄，例1、例3~例5：耳廓大，耳唇厚、向前向外旋转；鼻子改变：例1、例2、例4、例5均有外鼻畸形，例1、例2表现为高鼻梁，例4、例5表现为鼻孔前倾；人中改变：例2、例4、例5表现为长人中；上唇改变：5例患儿均有上唇薄（图2A）；牙齿改变：例1、例4、例5有巨牙症；皮肤改变：例1有面部白斑、背部及臀部大量蒙古斑（图2B、C）；例2四肢皮肤粗糙，毛囊角化；骨骼改变：例1、例2、例4、例5第五掌骨及小指短小，小指侧弯（图2D、E），例2、例3均有小足跟，足弓塌陷，足外旋内翻（图3）；例3同时有漏斗胸，例4、例5鸡胸。外生殖器：例1轻度尿道下裂，阴茎及睾丸大小均正常，例4左侧睾丸鞘膜积液。性格异常：例2、例3脾气暴躁，余查体无殊。
实验室检查：肝肾功能、甲状腺功能、血气分析、电解质均在正常范围，IGF-1水平在同年龄0SD以上。例1、例2骨龄检查均落后于1岁。头颅MRI：例1、例2、例3均无特异表现，例4、例5显示为白质髓鞘化落后。均进行脑电图检查，例4、例5异常改变，余正常。采用Gesell发育量表于初诊时进行发育商综合评估，均有不同程度的发育落后，DQ 45~72分（55~75分为轻度发育迟缓；40~54分为中度发育迟缓），见表1。
基因检测：经患者父母书面知情同意，采集父母及患儿外周血3 ml，提取基因组DNA，进行全外显子组基因测序，检测范围包括基因编码区单核苷酸位点变异（SNV ），小片段插入或缺失（INDEL）等突变类型，并对父母进行Sanger测序验证。参照ACMG相关指南，4个ANKRD11变异均为致病性变异，除病例3的c.3770_3771delAA变异为已报道过的变异，其余3个变异c.6836_6837delTG，c.5866C>T，c.6270delT均为HGMDpro数据库和ClinVar数据库未收录的位点，提示为新发变异（表2）。
5例KBG患儿ANKRD11基因变异位点
5例KBG患儿ANKRD11基因变异位点
| 病例号 | 外显子 | 变异位点 | 氨基酸改变 | 突变类型 | 来源 |
|---|---|---|---|---|---|
| 例1 | 9 | c.6836_6837delTG | p.V2279Gfs*16 | 移码突变 | De novo |
| 例2 | 10 | c.5866C>T | p.Q1956X,708 | 无义突变 | De novo |
| 例3 | 9 | c.3770_3771delAA | p.Lys1257fs | 移码突变 | De novo |
| 例4 | 9 | c.6270delT | p.Q2091Rfs*84 | 移码突变 | De novo |
| 例5 | 9 | c.6270delT | p.Q2091Rfs*84 | 移码突变 | De novo |
郑州大学附属儿童医院2018年11月至2020年9月收治的5例KBG综合征患者，均符合Gene Reviews归纳的诊断标准：存在发育迟缓/认知障碍或重大行为问题的个体，有以下2个主要表现或1个主要表现：1.巨牙症，尤其是大的上中切牙；2.特征性面容：三角脸，一字眉，高鼻梁，鼻孔前倾，长人中，上唇薄；3.出生身材矮小；4.一级亲属患有KBG综合征。另外2个次要表现：1.传导性耳聋或反复慢性中耳炎；2.头发异常（如低发际线，粗发）；3.肋骨异常；4.骨龄延迟（<-2 SD）；5.短指（短趾）畸形；6.前囟闭合延迟；7.脊柱侧弯；8.不同程度的学习困难；9.有或无癫痫发作的脑电图异常；10.喂养困难；11.隐睾。基因检测显示ANKRD11基因致病性变异或包括ANKRD11在内的16q24.3缺失，可诊断为KBG综合征（表3）。
本组5例KBG综合征患儿常见临床表型对应情况
本组5例KBG综合征患儿常见临床表型对应情况
| 例序 | 巨牙症 | 三角脸 | 一字眉/浓眉/连\眉 | 高鼻梁 | 鼻孔前倾 | 长人中 | 上唇薄 | 出生身材矮小 | 一级亲属KBG综合征 | 传导性耳聋 | 反复慢性中耳炎 | 头发异常 | 肋骨异常 | 骨龄延迟 | 短指(短趾)畸形 | 前囟闭合延迟 | 脊柱侧弯 | 学习困难 | 脑电图异常 | 喂养困难 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 例1 | + | + | + | + | - | - | + | - | - | - | - | - | - | + | + | + | - | + | - | - |
| 例2 | - | + | + | + | - | + | + | - | - | - | - | - | - | + | + | + | - | + | - | - |
| 例3 | - | + | + | - | - | - | + | + | - | - | - | - | + | + | - | + | - | - | - | - |
| 例4 | + | + | + | - | + | + | + | / | - | - | - | - | + | / | + | + | - | / | + | + |
| 例5 | + | + | + | - | + | + | + | + | - | - | - | - | + | / | + | + | - | / | + | - |
注：/表示未知
所有患儿均进行多学科评估和干预。例1、例2在监护人书面同意下接受了重组人生长激素（recombinant human growth hormone，rhGH）0.075~0.1 IU/（kg·d）治疗，每3~6个月随诊1次，监测生长及发育情况。例3营养差，进行饮食干预及康复治疗。例4接受康复治疗，同时应用rhGH 4个月，因经济原因自行停用。例5体格发育基本正常。
例1、例2、例4应用重组人生长激素治疗，实现了身高追赶，发育商均有提高。例1用rhGH治疗1年10个月，身长从P3追赶到P25。例2初诊时身长在P10，经过1年治疗，身长达到P45。例3仍在进行康复治疗，生长持续落后，发育商略有提高（表4、表5）。
5例KBG患儿末次随访时一般生长发育情况
5例KBG患儿末次随访时一般生长发育情况
| 项目 | 例1 | 例2 | 例3 | 例4 | 例5 |
|---|---|---|---|---|---|
| 年龄（岁） | 4.3 | 3.3 | 3.5 | 1.7 | 1.7 |
| 体重（kg） | 102.5 | 97.7 | 83.6 | 76.8 | 79.3 |
| 身高（cm） | 15.7 | 10.5 | 11.5 | 9.6 | 10.0 |
| 发育商（DQ） | 71 | 60 | 75 | 56 | 61 |
5例患儿多次随访的身长/高增长情况
5例患儿多次随访的身长/高增长情况
| 例序 | 年龄（岁） | 身高（cm） |
|---|---|---|
| 例1 | 2.2 | 80.5 |
| 2.5 | 83.5 | |
| 3.0 | 92.5 | |
| 3.5 | 96.4 | |
| 3.8 | 98.4 | |
| 4.3 | 102.5 | |
| 例2 | 2.0 | 83.0 |
| 2.5 | 90.1 | |
| 3.0 | 95.5 | |
| 3.3 | 97.7 | |
| 例3 | 2.2 | 79.5 |
| 2.5 | 80.3 | |
| 3.0 | 81.6 | |
| 3.5 | 83.6 | |
| 例4 | 1.0 | 71.0 |
| 1.3 | 74.7 | |
| 1.7 | 76.8 | |
| 例5 | 1.1 | 73.5 |
| 1.3 | 75.8 | |
| 1.7 | 79.5 |
KBG综合征的诊断标准目前尚无国际共识。但多篇文献对KBG综合征的特殊临床表现进行了汇总分析[6,7,8,9]：大于50％以上的表现分别为认知障碍、永久性大上中切牙、特殊面容（三角脸、浓眉、长人中、薄上唇、眼距宽）、骨骼异常、脑电图异常或脑部发育异常、身材矮小或生长减速；少见表现包括进食问题（20%），听力问题（25%~31%），隐睾（25%~35%），先天性心脏病（10%~26%），行为或性格异常等。本组报道的5例患儿，大多数与上述体征相符合。除此之外，5例患儿前囟大或前囟闭合延迟（100%）表现突出，其中例2在半岁时曾因为前囟大就诊，Lowk等[6]认为前囟大是婴儿期早期诊断KBG综合征的线索之一。本组病例中特殊的表型主要为外耳及皮肤、足弓异常。外耳发育异常100%（5/5），其中来自不同家系的4例患儿均为大耳、耳唇厚，耳廓向前外旋，与文献报道耳廓发育不良有别[7]。另外2例不同家系的患儿均出现足部发育异常（足跟小、足弓塌陷、行走时双足内翻），也为文献罕见报道的体征。其他少见的表型包括：皮肤白斑、蒙古斑、毛囊角化等，均丰富了KBG综合征的表型谱。值得注意的是，KBG面容特征随着年龄出现变化，不同发育期面部特征、毛发有差异，6岁前面容特征可能不典型，易于导致漏诊[6]。
KBG综合征大多由ANKRD11基因杂合突变导致。ANKRD11包含位于N和C末端的2个转录抑制域和一个能够刺激转录的激活域，本组的5例KBG综合征患儿检出4个不同的ANKRD11变异位点，例1、例3、例4、例5患儿均引起移码突变，影响所在结构域或后序结构域的功能，或可能过早地引入终止密码子，触发无意义的mRNA衰变并导致ANKRD11的单倍剂量不足，参照ACMG相关指南，4个ANKRD11变异均为致病性变异，除病例3的c.3770_3771delAA变异为已报道过的变异，其余3个变异c. 6836_6837delTG，c. 5866C>T，c. 6270delT均为HGMDpro数据库和ClinVar数据库未收录的位点，提示为新发变异，进一步扩充了KBG综合征的基因谱。本报道中KBG综合征患者ANKRD11变体大多数位于第九个外显子，与国内外文献报告的KBG综合征患者的ANKRD11变体大多聚类到第九个外显子相一致[2,4,7]。
目前研究结果表明，KBG基因型与表型谱无显著相关性[5]。例3为已报道过的c.3770_3771delAA变异导致，并无上中切牙宽大及听力问题，与文献报道有差异，可能与患儿年龄小有关[9]，有待进一步随访观察。例4、例5同卵双胎，携带相同的ANKRD11变异位点，但例4合并先心病，且宫内发育迟缓、神经系统损伤较例5严重，表型不尽相同，考虑与ANKRD11变异位点外显率有关，或存在体细胞嵌合[10]，导致亲本或同胞可能症状轻微或无症状。鉴于此，先证者的亲本和同胞应进行变异位点的检测，注重产前咨询。
KBG综合征少部分由包含ANKRD11基因的16q24.3缺失导致，当临床高度怀疑KBG综合征时，可以先进行ANKRD11基因一代测序检测变异位点[5]，阴性者再进行全外显子组基因测序，有快速、经济的优点。如检测阴性，需要进行基因芯片确定是否为16q24.3缺失。但KBG综合征与德朗热综合征、歌舞伎综合征等面容特征如长睫毛、浓眉及精神发育迟滞类似，鉴别诊断困难，多数主张进行全外显子组基因测序，利于鉴别诊断，同时也利于发现共存的其他基因缺陷[6, 9]。
KBG综合征宫内发育迟缓报道中有争议[5]，但出生后生长发育落后，逐渐偏离遗传曲线为其主要表现之一。本组4例患儿均以生长发育落后就诊于内分泌遗传代谢科，甲状腺功能、皮质醇、IGF-1、胰岛素等内分泌评估均正常，与文献报道相符[3]，仅个别报道有中枢性性早熟[8]。系统康复训练有助于患儿神经系统发育[11]。rhGH越来越多的应用于遗传性综合征，对改善认知功能，促进身高正常化有较好疗效，对KBG综合征进行早期干预同样有效[12]。本组中的2例患儿应用rhGH均取得较好效果，生长速率及发育商均较未用rhGH的例3有显著提高。但rhGH长期治疗的安全性及有效性有待于进一步观察[3]。
综上所述，本组5例患儿具有KBG综合征的常见表型谱，同时又有其独特特征，足弓发育异常、皮肤病变等为文献报道较少的表型。前囟大且闭合延迟、大耳、耳唇厚多见，可做为婴幼儿期KBG综合征的主要表现。来自5例患儿的4个变异位点均为自发突变，且有3个属于新发变异，本研究丰富了KBG综合征的表型谱，扩大了ANKRD11基因谱。幼儿期应用rhGH短期干预治疗安全有效。
所有作者均声明本研究不存在利益冲突
