例1，男性，12岁，以“面色苍黄1年，腹泻、发热、纳差5 d”为主诉。例2，男性，17岁，以“诊断甲状旁腺功能减退症4年，发作性抽搐1个月”为主诉。
例1，慢性病容，全身皮肤色素沉着，贫血貌，口腔、甲床念珠菌感染；例2全身皮肤色素沉着，贫血貌，头皮、甲床念珠菌感染，肌力低。
综合临床表现、体格检查、实验室检查、基因结果确诊。
例1外用抗真菌药物，口服叶酸、左卡尼汀口服液、肌注维生素B12治疗，例2外用抗真菌药物，口服骨化三醇、碳酸钙D3、丙戊酸钠缓释片、氢化可的松治疗。
临床症状缓解，定期门诊随诊，病情控制良好。
内分泌科；皮肤科；血液科；神经内科
版权归中华医学会所有。本文为遵循CC-BY-NC-ND协议的开放获取文章。
自身免疫性多内分泌腺病综合征Ⅰ型（autoimmune polyendocrine syndrome type I，APS-I，OMIM：240300）是1种由AIRE基因突变引起的罕见疾病，发病率为1:9 000~1:25 000[1]，多在儿童期发病，可累及多个内分泌腺体，也可累及非内分泌腺体，但由于其临床表现复杂多样，常常序贯出现，时间跨度大，出现症状顺序的显著差异使早期诊断困难，相关抗体及AIRE基因检测有助于疾病明确诊断。本文对2例自身免疫性多内分泌腺病综合征Ⅰ型患者临床特征及基因变异分析，旨在提高临床医生对自身免疫性多内分泌腺病综合征Ⅰ型的认识，避免漏诊、误诊。
例1，男性，12岁。3岁后口腔念珠菌感染，5岁后口腔、双手甲床念珠菌感染，予外用药物治疗后好转。11岁全身皮肤色素沉着，面色苍黄，11岁半因大叶性肺炎查血常规提示重度贫血。平素乏力，运动量小，易患呼吸道及肠道感染。无类似疾病家族史。此次以“面色苍黄1年，腹泻、发热、纳差5 d”为主诉入院。体格检查：体温36.8 ℃，脉搏104次/min，呼吸22次/min，血压80/50 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），身高139 cm（<3 rd）体重33.5 kg，神志清，精神差，慢性病容，全身皮肤色素沉着，贫血貌，口腔黏膜可见较多白色凝乳状物，心肺腹、神经系统查体无异常，双下肢水肿。
例2，男性，17岁。7岁时因反复手足搐搦诊断为甲状旁腺功能减退症，8岁头皮及甲床念珠菌感染。9岁时因抽搐大发作，查脑电图异常，考虑继发性癫痫，给予口服丙戊酸钠治疗。15岁时因皮肤色素沉着、面色苍黄、乏力诊断为肾上腺皮质功能减退症。无类似疾病家族史。此次以“诊断甲状旁腺功能减退症4年，发作性抽搐1个月”为主诉入院。体格检查：体温36.8 ℃，脉搏78次/min，呼吸19次/min，血压108/71 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），身高155.8 cm（3 rd~10 th），体重46 kg（10 th~25 th），神志清，精神差，全身皮肤色素沉着，贫血貌，手足指（趾）甲床凸凹不平，甲面粗糙呈黑灰色，心肺腹体格检查无异常。四肢肌力Ⅳ-级，肌张力正常。双侧睾丸约10~12 ml，阴茎长约8 cm，阴毛PH2期。
例1血常规示白细胞2.55×109/L（参考范围：4.6~10×109/L，以下同），红细胞0.58×1012/L（4.1~5.5×1012/L），血红蛋白54 g/L（121~158 g/L），血小板36×109/L，肝功能总蛋白47.4 g/L（65~84 g/L），白蛋白 23.6 g/L（39~54 g/L），肾功能、心肌酶正常；电解质示钾 3.46 mmol/L（3.7~5.2 mmol/L），钠 126.7 mmol/L（135~145 mmol/L），钙 1.83 mmol/L（2.1~2.8 mmol/L），镁 0.61 mmol/L（0.62~1.3 mmol/L），磷 0.69 mmol/L（1.25~1.93 mmol/L），查维生素B12 14 pg/ml（180~914 pg/ml），内因子抗体阳性，血氨基酸酰基肉碱谱示游离肉碱（C0）6.73 μmol/L（11.53~64.85 μmol/L），尿有机酸分析：丙二酸 0.7（0~0.5），甲基丙二酸-2 63.7（0~5.3），甲基枸橼酸-4（1）1.6（0~1.8），甲基枸橼酸-4（2）1.3（0~1.5），提示甲基丙二酸及甲基枸橼酸增高；同型半胱氨酸 138.2 μmol/L（0~15 μmol/L），促肾上腺皮质激素14.22 pg/ml（7.2~63.3 pg/ml），08:00皮质醇7.57 μg/dl（7.26~32.28 μg/dl），行ACTH激发试验30 min皮质醇14.86 μg/dl，60 min皮质醇17.49 μg/dl，24 h尿游离皮质醇128.5 μg/24 h（58~403 μg/24 h），血钙2.15 mmol/L（2.1~2.75 mmol/L），血磷1.74 mmol/L（1.29~1.94 mmol/L），甲状旁腺激素22.94 pg/ml（15~65 pg/ml），C肽2.57 ng/ml（1.1~4.4 ng/ml），胰岛素10.8 μU/ml（2.6~24.9 μU/ml），甲状腺功能正常，甲状腺相关抗体、抗胰岛素抗体、谷氨酸脱羧酶抗体均阴性。骨髓涂片结果未见明显异常。
例2血尿粪常规、肝肾功能、心肌酶谱、甲状腺功能正常，25-羟基维生素D 25.545 ng/ml（≥20）；血钙1.18 mmol/L（2.1~2.75 mmol/L），血磷 2.76 mmol/L（1.29~1.94 mmol/L），甲状旁腺激素<0.127 pg/ml（15~65 pg/ml），15岁时查血红蛋白33 g/L（121~158 g/L），电解质血钠122 mmol/L（135~145 mmol/L），促肾上腺皮质激素452.7 pg/ml（7.2~63.3 pg/ml），08:00皮质醇1.32 μg/dl（7.26~32.28 μg/dl），24 h尿游离皮质醇25.08 μg/24 h（58~403 μg/24 h）。C肽2.63 ng/ml（1.1~4.4 ng/ml），胰岛素12.39 μU/ml（2.6~24.9 μU/ml），甲状腺相关抗体、抗胰岛素抗体、谷氨酸脱羧酶抗体均阴性。16排CT头颅平扫：双侧额颞顶叶、双侧脑室旁及双侧基底节区可见多发点状、条状钙化影。
基因检测：获得患儿父母知情同意及签署书面同意书，且经医院伦理审查委员会批准（2021-K-082）。抽取患儿及父母、哥哥外周血样EDTA管各2 ml，送检基因检测协助诊断明确。
例1全外显子基因检测提示：AIRE基因第1外显子c.44G＞A：p.R15H和第9外显子c.1036C＞T：p.Q346*存在复合杂合突变。c.44G＞A：p.R15H，父源，c.1036C＞T：p.Q346*，母源；父母临床表型正常，符合常染色体隐性遗传模式。参考ACMG评级指南c.44G＞A：p.R15H评级为致病（PVS1+PM1+PM2+PM3+PP3），c.1036C＞T：p.Q346*评级为疑似致病（PVS1+PM2），见图1。
例2全外显子基因检测提示AIRE基因第1外显子c.38T＞C：p.L13P和第11外显子c1400+2T＞C存在复合杂合突变。c.38T＞C：p.L13P，父源，c1400+2T＞C，母源。父母临床表型正常，符合常染色体隐性遗传模式。参考ACMG评级指南c.38T＞C：p.L13P评级为致病（PS1+PM1+PM2+PM3+PP3+PP4），c.1400+2T＞C评级为致病（PVS1+PM2+PM3+PP4），见图2。
例1诊断：1.自身免疫性多内分泌腺病综合征Ⅰ型：慢性念珠菌感染（口腔、甲床）；2.全血细胞减少；3.电解质紊乱；4.继发性肉碱缺乏症。
例2诊断：1.自身免疫性多内分泌腺病综合征Ⅰ型：甲状旁腺功能减退症、慢性念珠菌感染（头皮、甲床）、肾上腺皮质功能减退症；2.重度贫血；3.癫痫；4.青春期发育状态。
鉴别诊断：
（1）蛋白丢失性肠病：是多种原因所致大量血浆蛋白质从消化道丢失，从而引发低蛋白血症与水肿的一组疾病。它不是一个独立的原发疾病，一些消化道疾病或其他病因所致胃肠道细胞屏障破坏、通透性增加或淋巴管阻塞，均可导致蛋白大量丢失，破坏人体蛋白质合成与降解的动态平衡，导致严重的低蛋白血症和水肿。支持点：有腹泻，查血蛋白低，有水肿，不支持点：既往无反复低蛋白病史。
（2）再生障碍性贫血：是指由化学、物理、生物因素或不明原因引起的骨髓造血功能衰竭，以骨髓造血细胞增生减低和外周血全血细胞减少为特征，骨髓无异常细胞浸润和网状纤维增多，临床以贫血、出血和感染为主要表现。支持点：有重度贫血，不支持点：骨髓穿刺结果不支持。
例1口腔涂抹制霉菌素，甲床予外用复方聚维酮碘擦剂（亮甲）治疗，贫血予口服叶酸片5 mg，2次/d，应用2个月，肌注维生素B12治疗500 μg 每周1次，2个月后改为250 μg，每个月1次，应用3个月后停用，口服左卡尼汀口服液5 ml，1次/d，共2周，补充多种维生素。
例2口服骨化三醇（罗盖全）0.5 μg/次，3次/d，碳酸钙D3片 1 g/次，2次/d，抽搐考虑继发性癫痫，给予口服丙戊酸钠缓释片 50 mg/次，2次/d，叶酸片5 mg/次，3次/d；甲钴胺分散片0.5 mg/次，3次/d；急性期予输注悬浮红细胞纠正贫血，静点氢化可的松，稳定后改为口服氢化可的松早10 mg、中5 mg、晚5 mg治疗（12.5 mg/m2）。
例1予外用药物治疗后念珠菌感染较前好转，急性期予输注悬浮红细胞及白蛋白纠正贫血及低蛋白血症，后复查总蛋白、白蛋白大致正常；稳定后予口服叶酸及肌注维生素B12治疗2个月后复查血常规示血红蛋白大致正常，现随访1年8个月，身高149.6 cm，体重 37.9 kg，未再有口腔、甲床念珠菌感染，未再有全身皮肤色素沉着，面色苍黄，全身乏力好转，平素运动可耐受，双侧睾丸5 ml，阴茎长6 cm。
病例2 现随访1年9个月，未再有抽搐，皮肤色素沉着逐渐消退，面色苍黄好转，乏力好转，身高 159.5 cm，体重 58 kg，双侧睾丸15 ml，阴茎长8 cm，PH4期。
自身免疫性多内分泌腺病综合征Ⅰ型是一种常染色体隐性遗传病。近年来，发现常染色体显性遗传也有报道，这部分患者临床表型常较轻，起病晚，仅表现为有限的器官受累，如恶性贫血、白癜风及单个内分泌器官受累[1, 2]。主要临床表现为三联征包括慢性皮肤黏膜念珠菌感染、甲状旁腺功能减退症、肾上腺皮质功能减退症，临床上若出现三联征中的两种及两种以上，或三联征中有一种疾病，但同胞中有自身免疫性多内分泌腺病综合征Ⅰ型患者，或临床高度怀疑自身免疫性多内分泌腺病综合征Ⅰ型，AIRE基因有突变者，即可诊断[3]。
AIRE基因位于21q22.3，长约13 kb，包括14个外显子，共编码545个氨基酸，其编码蛋白属于转录调节因子，调节组织限制性抗原的转录，以二聚体或四聚体结合DNA，主要表达于胸腺，通过调控某些器官特异性抗原在胸腺上皮细胞的异位表达，介导胸腺细胞阴性选择，促进自身反应性T淋巴细胞清除，防止器官特异性自身免疫病发生，与中枢性和周围性免疫耐受有关。AIRE基因功能区结构的改变干扰免疫耐受的维持，引起自身免疫性疾病。截至2021年2月，HGMD数据库共有AIRE基因突变共165种，主要包括错义突变、微缺失、微插入、剪切突变、调控区突变等变异。AIRE基因包括N端的同源结构染色域（CARD/HSR）、核定位信号区（NLS）、DNA结合结构域（SAND）、植物同源结构域类型锌指（PHD）、脯氨酸富集域（PRR）以及核受体结合基序（LXXLL），其中CARD/HSR区与AIRE蛋白的核定位及二聚体或四聚体形成有关，参与AIRE与其他转录因子的相互作用，该基因突变引起许多疾病与该区域有关，SAND区为DNA结合序列，与PHD结构域结合，共同激活组织特异性抗原表达，引起自身免疫性疾病，PHD结构域1可调控表观遗传转录，突变将显著降低AIRE蛋白的转录活性，PHD结构域2作用机制尚不明确[4]。
虽然不同国家存在热点变异，如芬兰人（p.R257X）、撒丁岛人（p.R139X）和伊朗犹太人（p.Y85C），而1094-1106del13在北美、挪威、英国和爱尔兰自身免疫性多内分泌腺病综合征Ⅰ型中富集[5]，但目前认为，AIRE基因型与临床表型之间并无明确关系，即使同一家族携带同一AIRE基因突变者其临床表型差异也很大，提示其他因素如环境因素、甲基化、其他未知基因等也可影响自身免疫性多内分泌腺病综合征I型临床表型。
慢性皮肤黏膜念珠菌感染，是3个主要临床表现中最常见的症状，见于75%~100%的患者，多是最早出现的症状，通常于5岁前发病，最早可出现于出生后1个月，但多数出现于幼儿早期。常累及指甲、真皮、口腔、阴道和肛周等皮肤黏膜处。因此对于慢性念珠菌感染患者应注意进行内分泌腺体功能检测，文献报道自身免疫性多内分泌腺病综合征Ⅰ型患者体内存在中和IL-17A、IL-17F、IL-22的抗体，由此导致了机体对念珠菌或其他病原菌的易感性增加[3]。甲状旁腺功能减退症为自身免疫性多内分泌腺病综合征Ⅰ型最常累及且多为首发的内分泌疾病，见于72%~91%的患者，通常于2~11岁左右发病，症状较轻时表现为手足感觉异常、肌肉痉挛，严重时有手足痉挛、喉痉挛以及局灶或全面性癫痫发作。研究发现，儿童时期甲状旁腺功能减退症中2.7%~5.2%是自身免疫性多腺体病综合征Ⅰ型导致的，因此定期评估有无其他自身免疫性多腺体综合征Ⅰ型的伴发疾病以及常规抗体检测十分必要[6]。肾上腺功能减退症见于6%~83%的患者，发病高峰年龄是4~12岁，易发生于甲状旁腺功能减退症之后，可出现恶心、呕吐、肌无力、低血糖、高钾血症、全身色素沉着、晚期出现脱水、低血压、体质量下降等，严重者出现肾上腺危象导致死亡。此外还可伴有其他自身免疫性疾病，如1型糖尿病、恶性贫血、白癜风、自身免疫性肝炎、桥本氏甲状腺炎、干燥综合征、小肠吸收不良、斑秃、卵巢功能早衰等。国内一项研究也发现了一些相对不太常见的表现型如骨髓增生性疾病、肾小管酸中毒、无脾、自身免疫性肝炎、强制性脊柱炎[7]。据统计，自身免疫性多腺体综合征Ⅰ型多数在出现经典三联征之前就已经合并了其他自身免疫性疾病。因此，早期诊断可防止危及生命并发症如肾上腺危象、严重低钙抽搐、急性肝炎、口腔和食管鳞癌等发生[8, 9]。与经典的临床结果相比较，我国报道与世界其他国家报告大体相似，甲状旁腺功能减退症发生率位于首位，且为三联征的首发症状，慢性皮肤黏膜念珠菌感染与既往报道不同之处为我国报道发生年龄相对偏晚，肾上腺功能减退症报道与既往报道一致。
本研究2例患者分别于3岁和7岁起病，起病年龄较早，但由于临床症状不典型，分别于12岁和15岁诊断明确，导致延迟诊断近10年。例1因大叶性肺炎完善检查提示存在重度贫血，此次因感染入院，体格检查发现有口腔甲床皮肤黏膜念珠菌感染、身材矮小、恶病质表现，病史长，临床疑诊自身免疫性多腺体病综合征，进一步评估内分泌腺体功能及完善基因检测明确诊断。因此在诊断自身免疫性多腺体病综合征中详细体格检查及病史询问至关重要。目前例1患儿内分泌腺体功能正常，故临床中将对患儿进行密切的内分泌腺体功能随访。例2患者7岁诊断甲状旁腺功能减退症，8岁时即出现皮肤黏膜念珠菌感染，已符合自身免疫性多腺体病综合征Ⅰ型二联征，期间未规律复诊。9岁时因抽搐发作再次入院未能诊断，直到15岁时出现重度贫血及肾上腺皮质功能减退症后，进一步完善基因明确诊断。通过此2例病例，一方面可以看出自身免疫性多内分泌腺病综合征Ⅰ型临床症状出现时间跨度大，难以诊断。另一方面临床医生对疾病认识匮乏。因此临床上出现自身免疫相关疾病时，应注意排除自身免疫性多内分泌腺病综合征，并对疾病进行长期随访。同时也对临床提出警示，告知患者规律复诊，向患者及家属解释疾病，使患者及家属充分认识本身可能出现表现及预后，提高患者依从性。国外一项研究表明只有20%出现连续三联征表现，常晚于其他自身免疫后遗症出现。北美和南美的儿童在发展为典型的诊断二联征之前的早期常见表现中，有三种表现特别突出：荨麻疹、牙釉质发育不良和肠道吸收不良。较少见的是自身免疫性肺炎、自身免疫性肝炎或结膜炎。基于以上发现，扩大美国患者的诊断标准，将荨麻疹、牙釉质发育不良和肠道吸收不良作为辅助诊断纳入经典三联征标准[10]。
自身免疫性多内分泌腺病综合征Ⅰ型患者体内常存在针对多种组织特异性抗原的自身抗体，高滴度自身抗体与多种自身抗原发生反应是自身免疫性多内分泌腺病综合征Ⅰ型的临床特征，可作为临床诊断的生物学标志和预测因子[11]。当临床怀疑自身免疫性多内分泌腺病综合征Ⅰ型时应尽早进行相关抗体筛查，其中干扰素-ω抗体特异性及敏感性较高，在>95%患者中存在，被认为是自身免疫性多内分泌腺病综合征I型的重要筛查指标[9]。但由于国内大部分医院未开展干扰素-ω抗体检测，因此对于疑似自身免疫性多内分泌腺病综合征I型目前应尽早完善AIRE基因检测有助于该病的早期诊断及治疗。Elena 等[12]提出了一种基于微阵列的多重检测方法，与ELISA法相比较，该方法检测器官特异性自身抗体的准确率为88.8%~97.6%，或许可以作为诊断和预测自身免疫性多内分泌腺病综合征的方法。
综上所述，临床中对于怀疑自身免疫性多内分泌腺病综合征Ⅰ型患者应尽早完善AIRE基因检测[13]，同时评估内分泌腺体及非内分泌系统受累情况,寻找其组成部分疾病和可能的并发症，以便及早诊断和治疗，明确诊断后，定期对自身免疫性多内分泌腺病综合征Ⅰ型进行监测，并长期随访，积极寻求诊断和预测自身免疫性多内分泌腺病综合征的新方法，改善患者预后。
所有作者均声明本研究不存在利益冲突
