肾球旁细胞瘤（juxtaglomerular cell tumor，JGCT），又称肾素瘤（reninoma），是一种罕见且诊断极具挑战性的疾病。肾小球旁细胞器的病变导致肾素过量产生，引起继发性醛固酮增多症、进而导致血压升高和血钾降低。降压药物通常无效^{［1, 2, 3］}，多见于年轻女性，20~30岁发病率最高^［4］。值得注意的是，有的病例PRA不增高，或肾素瘤行CT增强扫描时，没有延迟显像，导致医生不考虑肾素瘤。我们报道1例历经十年多次查PRA不高，改为查DRC后明显升高的病例，旨在提高对本病的认识，减少误诊和漏诊。

本例患者历经10年方才发现高血压的原因——肾素瘤。患者曾经于外院及我院检测过肾素血管紧张素醛固酮系统，均显示肾素活性正常或者低于正常，醛固酮正常或者高于正常，并伴有低钾血症，故怀疑原发性醛固酮增多症可能性大，而肾上腺强化CT均未发现肾上腺占位病变。同时查肾动脉CTA未发现肾动脉狭窄。肾上腺强化CT及肾动脉CTA均发现左侧肾脏结节且考虑为肾囊肿可能性大。直至最后一次于我院改为测定直接肾素浓度后，肾素瘤才得以确诊，可见肾素瘤的诊断对于临床医师、检验科及放射科医师来说都具有一定的挑战，肾素瘤的诊断需要多学科的合作。

1967年，Robertson等^［5］首次报道了肾素瘤病例，为一例患有严重高血压的年轻男性，在双侧肾上腺切除术中发现了肾脏肿瘤，从而推断出了肾素瘤这个诊断。近年来，全世界报道了约200例病例^［6,9］。肾素瘤的诊断依赖于血浆肾素的测定，测定肾素时，可测定其酶活性（血浆肾素活性，PRA）或含量（直接肾素浓度，DRC)。PRA是在pH 5.7和37 ℃条件下，测定单位体积单位时间内受检测血浆血管紧张素原转变为血管紧张素Ⅰ（angiotensinⅠ，AngⅠ）的量来间接反应血浆中的活性肾素的水平^［7］。正常值是（0.82±0.49）ng/ml·h（卧位）和2.37±1.3 ng/ml·h（立位）。PRA可通过放射免疫法测定，但DRC目前通常采用自动化学发光法测定^［8］。

高肾素分泌引起的高血压通常见于年轻患者, 尤其是20~40岁,但确诊年龄从6~69岁^［6］,患者通常伴有严重的高血压, 低血钾及继发性醛固酮增多症^［6,10］。肾素瘤患者最常见的症状是头痛^［11］。其他症状包括多尿、多渴、夜尿和肌痛。

患者最终病理确诊，PRA和DRC均被测量，但是结果不一致，DRC升高而PRA并不高。既往报道中有43例病例评估了PRA，平均PRA为33.3 ng/ml·h(范围2.8~150.9 ng/ml·h)，其中有40例包括了规范的PRA测定范围，PRA为正常上限（1.4~58）的（12±11）倍^［6］。在本例患者的10年诊治过程中，正常或者偏低的肾素活性的机制如下。

首先，在检测肾素和醛固酮水平时应考虑常用降压药物的影响。本例于2007年住院前接受氨氯地平、依那普利和美托洛尔治疗，2016年住院前接受安体舒通和依那普利治疗。除美托洛尔外，所有这些药物均有刺激肾素分泌的作用，但其化验结果显示肾素活性不高。2017年住院前，使用硝苯地平、厄贝沙坦氢氯噻嗪、阿罗洛尔治疗，其中氢氯噻嗪和阿罗洛尔抑制肾素分泌，但化验显示肾素浓度增加。因为在肾素分泌肿瘤中,肾素瘤的肾素分泌能力超过β受体阻滞剂和氢氯噻嗪对肾素水平的影响。当然，还注意到在低钾血症的情况下应用含有氢氯噻嗪的降压药物有加重低钾血症的风险，应该尽量避免。

其次，肾素检测方法不同。PRA是通过测定血浆中AngⅠ的生成速率来确定的;即取两份血浆，一份与抗体直接反应测定对照管中AngⅠ含量，另一份在37 ℃下孵育一定时间后与抗体反应检测测定管中AngⅠ含量。二者差值除以孵育时间，即单位时间内AngⅠ的产生速率，称为肾素活性。当时国内使用的试剂盒线性范围很窄（0.19~12 ng/ml）。在这个范围内测量的结果是可靠的，超过上下限的结果是不可靠的。在本例病例，2016年检测结果显示：肾素活性在37 ℃和4 ℃ 培养下测量的AngⅠ值（直立位：15.78和15.16；仰卧位：15.00、14.91），故得出直立位肾素活性为0.62 ng/ml·h，低于正常值（1.95~4.02 ng/ml·h）；仰卧位肾素活性为0.09 ng/ml·h，低于正常值（0.05~0.79 ng/ml·h）。因此，当检测到的AngⅠ达到了可能报道的最大值，即试剂盒所显示的12 ng/ml便导致无法区分两种温度下的AngⅠ的浓度，两种温度之间的差异（肾素活性）很低。当看到化验PRA较低，醛固酮水平较高，容易诊断为原发性醛固酮增多症。因此，当样品浓度超过检测范围时，应增加样品剂量（低于检测下限）或稀释样品高于检测上限重新检测。当然，在检测肾素活性过程中，其他注意事项还应包括将血液快速注入到含有酶抑制剂的抗凝管中，在冰水浴中冷却保存，快速离心，以及在采集血液后15 min内分离和去除血浆等方面。还应该注意到2013年及2016年的化验结果均显示血管紧张素Ⅱ（angiotensinⅡ，AngⅡ）明显升高，这和降低的肾素活性显然是矛盾的，但是并没有引起重视，可能是由于对于这个指标的意义缺乏足够的理解，或者临床中对于肾素和醛固酮的关注更多，对AngⅡ并没有注意到。

目前，DRC通常采用自动化学发光法检测，利用单克隆抗体识别肾素分子的特定表位，直接检测EDTA血浆中活性肾素的水平。新的自动检测方法操作简单，40 min内即可得出结果，提高了精度，更容易标准化，而且可以同时检测在同一管血液样本中肾素和醛固酮的浓度，得到ARR筛查结果。因此，实验室开始使用直接肾素浓度作为肾素活性的替代品。

本病例的血浆醛固酮水平并不总是升高。大多数肾素瘤伴有高醛固酮血症和低钾血症^{［10,12, 13］}。然而，既往一些病例报道醛固酮水平不升高^［6,14］。醛固酮水平每天变化，并受到循环血容量、血钾水平、情绪压力和姿势的影响。本例病例为慢性低钾血症，可抑制醛固酮的分泌。醛固酮水平也有可能与肾素瘤的功能状态有关。在有血钾数据报告的58例肾瘤中，81%的病例在出现时检测到低钾血症^［6］。因此，低钾血症不是诊断肾瘤的必要条件。在测定血清钾时，应排除保钾降压药的作用，因为可能会掩盖继发性醛固酮增多症对钾平衡的最初影响。

影像学方法的应用也是发现肾素瘤的重要线索之一。CT是最可靠的肿瘤定位方法^{［15, 16］}。未增强扫描可能无法发现小的等密度病变或将其误诊为囊肿；因此，所有病例均应进行增强扫描。肾素瘤的典型表现为早期动脉期无明显强化，而静脉期延迟强化。增强程度较周围肾实质弱，这种特征与其他类型肾肿瘤不同^［17］。MRI是另一种可靠的诊断方法^［6,16］。该肿瘤在肾血管造影中表现为一个小的无血管区域，假阴性率高达42.8%，但它可以排除肾动脉狭窄导致的肾血管性高血压^{［10,12, 13］}。本例患者行肾CT动脉造影，未见狭窄。通过分侧肾静脉采血测定肾静脉肾素比值（renal vein renin ratio, RVRR）测定肾素活性有助于定位产生肾素的部位^{［18, 19］}。据报道，RVRR为1.2时，敏感性为85%，特异性为75%，而RVRR为1.5时，特异性最大，敏感性有限^［6］。Mimran^［20］指出，肿瘤直径越小，肾静脉肾素水平偏侧更明显。Wong等^［6］分析了86例采用不同成像方式的肾瘤的肿瘤大小，发现肿瘤直径在（0.2~9.0）cm之间，平均直径为3 cm。本例患者未进行分侧肾静脉采血，因为定位比较明确。若进行分侧肾静脉采血明确定位的病例，应关注肿瘤大小对结果的影响。

高肾素性高血压还应注意与肾动脉狭窄进行鉴别诊断。肾动脉狭窄时血浆肾素可以升高，但通常升高幅度要低于肾素瘤，同时醛固酮升高和血钾降低都比较轻。肾动脉造影检查可以明确诊断。

肾素瘤的最终诊断依赖于病理诊断。肾素瘤大体病理可见肿瘤边界清楚，多数病例可见完整或部分纤维包膜^［4,21］。肿瘤切面呈黄色至灰褐色，常出血^［4］。组织学上，肿瘤由多边形细胞组成，有时伴有核异形性，免疫组织化学肾素、波形蛋白（Vimentin）和CD34阳性。然而，肾素在肾母细胞瘤、肾细胞癌（RCC）或肾嗜酸细胞瘤的某些病例中可以观察到阳性^［22］。从遗传学角度来说，目前关于肾素瘤分子遗传学的研究文献报道很少，有学者发现肾素瘤可以存在9号和11号染色体的丢失^［23］。

肾素瘤手术切除是首选治疗方法。与开放手术相比，腹腔镜手术具有创伤小、出血少、操作精细、术后镇痛药物用量减少及患者恢复更快等优点。本例患者成功实施后腹腔镜下部分肾切除术，术后恢复良好。

综上，该患者确诊肾素瘤的诊断过程并不容易，因为实验室数据或影像学研究可能不支持或误导了医师，使肿瘤难以被发现。所以，未能识别出这种肿瘤可能是肾素瘤发病率低的原因之一。