ALK阳性组织细胞增生症是Chan等^[1]于2008年描述的一种罕见的疾病，累及实质性脏器及骨等多个部位，特征性的具有ALK阳性表达和/或ALK重排，尤其是KIF5B-ALK基因融合突变。该病变尚未归入WHO软组织肿瘤的分类中，国内尚未见报道，但其具有较特异的临床、免疫、分子改变和治疗靶点，为进一步探讨伴有KIF5B-ALK基因融合突变的ALK阳性组织细胞增生症的临床病理特点及鉴别诊疗要点，我们详细阐述一例多系统累及的病例，以期提高对该疾病的认识。

2008年Chan等^[1]首次报道了3例ALK阳性组织细胞增生症，认为这是一种新的多发性系统性的组织细胞增生症。该组研究人员于2018年又增加了7例并总结报道^[6]，目前国外文献报道共约二十几例，国内尚无相关病例报道。总结这些病例，患者年龄谱从婴幼儿到成年人，部分患者表现为全身系统性病变，以肝脏、脾脏、肾脏、肺、结肠、皮肤、骨、软组织及中枢神经系统受累为主，部分患者表现为孤立性病变，累及鼻、声门下、皮肤、肝脏、乳腺和颅内海绵窦等部位，临床主要表现为肝脾肿大，贫血和血小板减少。男女患病比例相近，女性略多。我们报道的这例为男性患者，病灶累及颅内、双侧甲状腺、双肺、胸膜、腹腔、全身淋巴结及多处骨组织，其中甲状腺和胸膜为首次报道的累及部位。

形态学上，所有病变组织均表现为大片组织细胞浸润，细胞中等大小或稍大，胞质丰富、呈嗜酸性或空泡状。核呈卵圆形或梭形，染色质边集，核膜不规则呈折叠状，可见核沟，少数细胞质内含有吞噬的红细胞、色素或小空泡。可见数量多少不等的核分裂，无坏死。这些特征与其他组织细胞增生性病变类似，而不同的是，该病变多核巨细胞或Touton巨细胞比较少见，间质只见散在淋巴细胞浸润。病变内组织细胞均显示组织细胞标记阳性表达，如CD68、CD163、PGM1，部分表达S-100，其他标记均为阴性，也无BRAF-V600E突变。最为特异的是组织细胞ALK细胞质/膜阳性表达。

间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase, ALK）是一种受体型酪氨酸激酶，是肿瘤的一种驱动基因。随着分子检测技术的发展，我们认识到有一部分肿瘤与ALK基因易位相关，目前共报道了29个ALK伴侣基因^[7]。但多数肿瘤通常都以某个独特的伙伴基因为主要类型，如ALK阳性间变性大细胞淋巴瘤的NPM-ALK，ALK阳性大B细胞淋巴瘤的CLTC-ALK^[8]，上皮样炎性肌纤维母细胞肉瘤中的RANBP2-ALK^[9]，肺腺癌的EML4-ALK^[10]和上皮样纤维组织细胞瘤的SQSTM1-ALK^[5]。ALK阳性组织细胞增生症以KIF5B为主要的伴侣基因，KIF5B-ALK基因融合仅在该肿瘤和少数ALK阳性非小细胞肺癌中检测到。ALK阳性组织细胞增生症其他的伴侣基因均为个例报告，如COL1A2-ALK基因融合^[11]，EML4-ALK基因融合^[12]，和TRIM33-ALK基因融合^[13]。

ALK基因与不同的伙伴基因融合，导致ALK蛋白的着色定位模式也不同。如ALK阳性间变性大细胞淋巴瘤为NPM-ALK基因融合，ALK蛋白细胞质/核弥漫着色，ALK阳性大B细胞淋巴瘤为CLTC-ALK基因融合，ALK蛋白显示为细胞质颗粒性着色。我们这例为KIF5B-ALK基因融合，ALK蛋白显示为细胞质/膜着色。

对于伴有ALK融合基因阳性肺腺癌患者，应用ALK抑制剂后生存期延长^[14]，故ALK融合基因阳性被称为"钻石突变"，肿瘤中含ALK重排的患者可从ALK酪氨酸激酶抑制剂治疗中获益。局限性病灶的ALK阳性组织细胞增生症患者，局部切除后一般预后良好。而表现为系统性病变的病例，包括不能手术的病人，临床症状比较严重，服用ALK抑制剂克唑替尼治疗后病情基本能得到控制，多数病人辅助化疗之下可逐渐恢复^[6]。本例地塞米松及ALK抑制剂克唑替尼治疗16个月，病变也得到控制和缓解。

组织细胞增生性病变复杂多样，病理形态和免疫表型常有交叉。总结已报道的二十几例ALK阳性组织细胞增生症病例，发现其临床表现、细胞学形态、免疫表型及基因改变均较为一致，故我们认为ALK阳性组织细胞增生症可能是一种独特的临床病理实体。诊断主要是在组织细胞增生性病变的基础上表现出独特的免疫（组织细胞ALK阳性表达）及融合基因改变（KIF5B-ALK基因融合）。在组织细胞增生性病变中增加检测ALK的表达或易位，有助于识别该病变，ALK融合基因阳性为这类病变提供了靶向治疗的依据，ALK抑制剂的使用可能让该类病患得到更有效的治疗。