青年女性患者，抗磷脂抗体持续阳性伴静脉血栓事件，妊娠中期出现高血压、尿中泡沫增多、肌酐进行性升高、血小板减少、胎儿宫内生长受限
皮肤瘀斑、下肢水肿
妊娠期间新发血小板减低、肝酶升高、心功能不全伴瓣膜病变、急性肾功能衰竭，根据国际APS分类标准，一周内出现3个以上系统受累、aPL阳性，诊断为可能的CAPS,胎盘大量血栓栓塞证实CAPS
大剂量激素、丙种球蛋白、肝素抗凝
终止妊娠后，血小板计数恢复正常、肝肾功能恢复正常。
风湿免疫科；产科
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抗磷脂综合征(Antiphospholipid syndrome，APS)是在持续抗磷脂抗体阳性条件下，以反复血栓、病理妊娠为主要表现的系统性自身免疫病，可独立发病也可合并其他自身免疫病[1]，约1%患者可出现危及生命的灾难性抗磷脂综合征(Catastrophic APS，CAPS)[2]，CAPS可由感染、抗凝不足、手术、妊娠等诱发，以多发小血管血栓及多脏器功能损害为主要表现，死亡率可超过30%[3]。约4%-6%的CAPS发生于妊娠或产褥期[4]，导致妊娠失败、预后不良。我们报道1例妊娠合并CAPS病例，旨在提高对本病的早期识别及处理。
患者27岁女性,2011年出现双下肢肿胀，超声提示双下肢静脉血栓,口服华法林抗凝、行左下肢静脉结扎剥脱术后好转，期间反复2次暂停抗凝后出现下肢静脉血栓复发。2014年7月，孕10W+5时胚胎停育，行清宫术，未查染色体。2019年10月就诊于北京协和医院，查白细胞(WBC)3.56×10^9/L，血小板(PLT)112×10^9/L，血红蛋白(Hb)105/L；血肌酐(SCr)97μmol/L，肝功能正常，抗人球蛋白试验(Coombs)阳性；补体C3 0.783g/L、补体C4 0.090g/L(↓)；抗核抗体(ANA)、抗SSA抗体、抗SSB抗体阳性，抗双链DNA(dsDNA)(-)；抗心磷脂抗体(ACL)13.9 PLIgM-U/mL、抗β2糖蛋白抗体(anti-β2GPI)>841RU/mL、狼疮抗凝物(LA)4.57，间隔12周复查抗磷脂抗体(aPL)仍阳性。诊断为"结缔组织病(Connective tissue disease,CTD)，抗磷脂综合征"，口服泼尼松30mg qd、他克莫司1mg bid、羟氯喹0.2g bid、华法林3mg qd抗凝，激素减至10mg qd维持。未再发生血栓事件，血常规、补体正常，肾功能稳定。2020年10月再次妊娠，孕6周起予低分子肝素(LMWH)6000U q12h联合阿司匹林100mg qd治疗，2021年3月9日(孕23周)突发头痛、头晕、心悸胸闷，伴皮肤瘀斑、双下肢可凹性水肿、尿中泡沫增多，无视物模糊、抽搐、肢体活动不利等，自测血压146/105mmHg、隔日155/95mmHg(基础血压110/60mmHg)，遂收入院。既往史：2016年1次人工流产手术史，家族史无殊。
血常规：WBC 5.66×10^9/L，PLT 77×10^9/L，Hb 94g/L，外周血涂片未见破碎红细胞。凝血：活化部分凝血活酶时间(APTT)72.5s，纤维蛋白原(Fbg)4.05g/L，纤维蛋白(原)降解产物(FDP)4.9ug/mL；生化：γ谷氨酰转移酶(GGT)58U/L，丙氨酸氨基转移酶(ALT)25U/L、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)23U/L、总胆红素(Tbil)6.7μmol/L，乳酸脱氢酶(LDH)393U/L，SCr113.5μmol/L。泌尿系：尿蛋白3+、尿潜血3+、24小时尿蛋白(24hUP)3.68g，超声见双肾弥漫性病变。心肺：N末端B型利钠肽原(NT-proBNP) 699ng/ml，心脏超声示二尖瓣中度关闭不全，少量心包积液；动脉氧分压正常，CT示左肺下叶片状磨玻璃影，未见胸腔积液。产科：超声示胎儿宫内孕周20W+3d、脐动脉舒张期血流缺失、大脑中动脉PI 1.14(↓)、RI 0.67(↓)，考虑胎儿生长受限。补体、炎性指标正常。
根据美国妇产科医师学会(ACOG)妊娠期高血压疾病指南，患者妊娠20周后间隔4小时以上两次收缩压>140mmHg，伴24hUP> 0.3g、血小板减低、SCr> 97.2 μmol/L，诊断为伴严重表现的子痫前期。根据2006年国际APS分类标准，患者持续三种aPL阳性，有1次以上影像学明确的静脉血栓事件，本次妊娠在34周前出现子痫前期、胎盘功能不全，符合抗磷脂综合征，因WBC减低、C4减低、多种自身抗体阳性，考虑伴发CTD。患者入院一周内发现肝脏、肾脏、心脏、胎盘等大于3个器官受累，持续aPL阳性，但尚无组织病理，根据2003年CAPS国际分类标准，诊断为可能的CAPS。鉴别方面，CAPS需鉴别弥散性血管内凝血(DIC)及其他血栓性微血管疾病(TMA)包括溶血、肝酶升高、血小板减少综合征(HELLP syndrome)，血栓性血小板减少性紫癜(TTP)，溶血性尿毒症综合征(HUS)等。患者无感染、恶性疾病等诱因，FDP、Fbg正常，不支持DIC。患者Hb下降、LDH轻度升高，但无黄疸、破碎红细胞，溶血证据不足，ALT、AST正常，不支持HELLP综合征。HUS/TTP以破碎红细胞、溶血性贫血、急性肾损更为突出，患者临床表现不支持。
首先予一线联合治疗，甲强龙80mg iv qd、丙种球蛋白20g iv qd 5d，LMWH、他克莫司、羟氯喹同前。患者血小板持续下降至53×10^9/L，2021年3月15日复查超声胎儿宫内孕周20W+5d、脐动脉舒张期血流缺失、大脑中动脉PI 1.10、RI 0.66，考虑一线疗效不佳，未能改善胎盘血流灌注，遂引产终止妊娠。胎盘组织病理见大片梗死、血栓形成及炎性细胞浸润，脐带切缘亦见血栓。此后血小板渐回升，3月19日起激素减量为口服泼尼松50mg qd。
患者出院时无不适主诉，PLT升至81×10^9/L，Nt-proBNP降至423pg/mL，SCr稳定在94-104μmol/L。2021年4月随诊PLT恢复正常，尿蛋白2+，SCr稳定，激素继续减量，并改口服华法林6mg qd抗凝。2021年10月随访，患者无新发血栓及器官损害后遗症，血小板242×10^9/L，Hb130g/L；24hUP 0.52g，SCr 90μmol/L，心脏指标、肝酶正常。
患者为青年女性，多系统受累，结合反复血栓史、病理妊娠史及持续aPL阳性，依照2006年悉尼修订的国际抗磷脂综合征分类标准，可明确诊断为APS[1]，妊娠20周出现伴严重表现的子痫前期[5]，一周内发现肾损、心功能不全、肝酶升高、胎盘灌注不足等3个以上脏器受累，同时aPL阳性，依照2003年国际分类标准诊断为可能的CAPS[1]。但该患者诊断难点在于，①临床症状不典型：患者高血压、蛋白尿、血尿、SCr升高等肾损表现及胎盘低灌注表现可支持CAPS微血管血栓，但心功能不全及肝酶升高较难用血栓栓塞解释；②缺少影像学与组织学证据：入院时无明确动静脉血栓、器官梗死等影像学提示，亦无肾活检或胎盘病理结果支持。因此仅诊断为可能的CAPS，引产术后胎盘血栓病理则协助证实其确为CAPS。此外，CAPS常难与TMA或DIC鉴别，TMA为内皮细胞损伤后微循环血栓形成，表现为血小板减少、溶贫、器官障碍，易出现中枢受累、急性肾损伤、心脏缺血，TTP与血管性血友病因子裂解酶(ADAMTS13)活性下降有关；HUS主要累及肾脏，非典型HUS与补体替代途径失调相关；HELLP可能与血管生成和抗血管失衡有关，常有溶血、右上腹痛、肝酶升高[6]。该患者已明确诊断APS，多脏器受累，未见破碎红细胞，因此而鉴别TMA。DIC方面因无纤溶亢进证据而鉴别。
CAPS发病机制尚不明确，目前认为aPL可能激活内皮细胞、血小板、补体通路并抑制抗凝和纤溶，增加血栓形成风险，而感染、手术、抗凝中断、药物、产科并发症、肿瘤等高危因素可能作为"二次打击"加剧高凝状态，诱发急性微血管血栓及全身炎症反应[7,8]。较大样本临床研究提示CAPS更多见于女性、年龄稍大、合并其他自身免疫病患者，最易累及肾脏、肺、神经系统、心脏、皮肤、肝脏[9]。其中，妊娠CAPS患者大多既往有APS症状，三抗体阳性率、LA阳性率更高，可有不典型脏器损伤，如皮肤坏疽、肝肾功不全、心功能不全、癫痫等，因缺少病理而诊断为可能的CAPS，且多在CAPS前出现HELLP综合征[10,11]。该女性患者三种aPL阳性且合并CTD，是发生CAPS的高危人群，特别是存在妊娠这一重要诱因的情况下，即使临床不典型、尚无组织学证据，亦需高度重视。
治疗方面，根据CAPS管理指南建议，疑诊CAPS的患者需尽快行经验性治疗，避免因活检、确诊而延误时机，一线首选联合糖皮质激素、肝素和血浆置换或免疫球蛋白治疗[12]。如一线治疗失败，尚有案例建议应用依库珠单抗(C5补体单抗)改善妊娠结局[13]。以往由于对妊娠APS的认识和治疗不充分，孕产妇确诊CAPS时多已出现呼吸窘迫综合征、动静脉血栓、严重血小板减低，母体死亡率高达46%[4]。而近年的小样本研究提示随着早期治疗介入，CAPS患者母体死亡率显著下降，但妊娠失败率仍达50%以上[9]。该患者入院时高度怀疑CAPS，即使无病理支持也该尽快治疗，必要时终止妊娠，避免危及母体生命。
所有作者均声明本研究不存在利益冲突
该案例阐述了罕见病：妊娠合并灾难性抗磷脂综合征的临床表现、诊断及鉴别依据、治疗方案、患者预后，内容详尽，思路清晰，提供了直观的一线临床经验。讨论总结了CAPS患者临床队列研究、鉴别诊断、发病机制，加深了对该病的认识，同时通过临床研究揭示了妊娠合并CAPS和其他CAPS患者的区别，为及时诊断妊娠CAPS提供了理论支持。结合研究结论，早期识别诊治CAPS可显著降低孕产妇不良预后，因此推荐此案例入选临床案例成果数据库，可协助风湿科、产科医师早期识别妊娠CAPS患者。
