患者男性，79岁，主因"胸闷、憋气伴乏力6月余"就诊。主要临床表现为双侧胸腔积液，行胸腔穿刺引流术后症状缓解，后复发就诊。胸腔积液为漏出性，未发现肿瘤细胞，血常规中白细胞及血小板显著降低，超敏C反应蛋白正常，血沉增快，未发现免疫、肿瘤及感染方面证据。胸腹部CT均未发现占位性病变。血尿免疫固定蛋白电泳均可见IgM-KAP型单克隆蛋白。骨髓涂片可见淋-浆细胞。骨髓活检可见大量淋巴细胞弥漫性增生，以小淋巴细胞为主，可见少许浆细胞。免疫组化染色示B细胞单克隆增生，小B细胞淋巴瘤。骨髓MYD88基因L265P突变阳性。最终诊断：华氏巨球蛋白血症胸膜腔受累。
漏斗胸，呼吸节律规则，未见瘢痕、静脉曲张，胸壁无结节及肿块，无胸骨叩痛。腹式呼吸为主，各肋间隙正常。双侧胸膜摩擦音阴性。左肺叩诊清音，右下肺叩诊浊音。左肺呼吸音粗，右下肺呼吸音消失。心脏、腹部查体正常。双下肢轻度可凹陷性水肿。
血尿免疫固定蛋白电泳均可见IgM-KAP型单克隆蛋白。骨髓涂片可见淋-浆细胞。骨髓活检可见大量淋巴细胞弥漫性增生，以小淋巴细胞为主，可见少许浆细胞。免疫组化染色示B细胞单克隆增生，小B细胞淋巴瘤。骨髓MYD88基因L265P突变阳性。
对症支持治疗；胸腔穿刺引流；针对原发病可行免疫治疗、化疗等治疗。
结合患者病情建议行针对原发病的化疗，但患者家属因担心化疗风险要求对症保守治疗后出院，出院后一年电话随访患者因肺部感染去世。
呼吸与危重症医学科；血液肿瘤科；
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华氏巨球蛋白血症（Waldenström macroglobulinemia，WM ）为血液系统是一种少见的惰性成熟B细胞淋巴瘤，表现为骨髓中的淋巴浆细胞性淋巴瘤(lymphoplasmacytic lymphoma, LPL)伴血液中IgM型单克隆丙种球蛋白病。WM患者在病程中可发生与造血组织或其他组织浸润相关的症状(例如贫血、淋巴结肿大、肝脾肿大)，和/或与血液中单克隆IgM蛋白相关的症状(例如高黏滞血症、周围神经病)。WM患者大多存在非特异性全身症状，但多达1/4的患者在诊断时可能无症状。最常见的主诉特征包括乏力、疲劳、体重减轻，以及鼻/牙龈的慢性渗血。由于其他免疫球蛋白相对减少，所以患者也可能发生反复感染。而该疾病中较少累及胸膜导致胸腔积液，我们现将1例以胸腔积液为首发表现的华氏巨球蛋白血症病例报道如下，旨在提高对本病的认识，减少误诊及漏诊率。
患者男性，79岁，汉族。主因"胸闷、憋气伴乏力6月"于2017年08月02日入院。2017年2月患者无明显诱因出现胸闷、憋气，伴乏力，活动耐力明显下降，无发热、盗汗，无胸痛、咯血，未重视；2017年7月就诊外院，查WBC 2.78×10^9/L，PLT 31×10^9/L，HB 127g/L；颅脑CT示腔隙性脑梗塞；胸部CT：双侧胸腔积液，右侧为著；心脏超声：二三尖瓣少量反流，左室舒张功能降低，收缩功能正常（LVEF 51%），心包少量积液；患者于外院行右侧胸腔穿刺置管引流术，查胸水：ADA 9 U/L，总蛋白30g/L，LDH 100U/L，白细胞700个/uL，中性粒细胞46%，淋巴细胞54%；患者经右侧胸腔穿刺引流术后，复查胸部CT示右侧胸腔积液消失，胸闷、憋气症状缓解后出院。入院1周前患者胸闷、憋喘症状再次加重来我院就诊，收入院进一步诊疗。
查体：体温：36.5℃，脉搏：70次/分钟，呼吸：18次/分钟，血压：122/58mmHg。漏斗胸，呼吸节律规则，未见瘢痕、静脉曲张，胸壁无结节及肿块，无胸骨叩痛。腹式呼吸为主，各肋间隙正常。双侧胸膜摩擦音阴性。左肺叩诊清音，右下肺叩诊浊音。左肺呼吸音粗，右下肺呼吸音消失。心脏、腹部查体正常。双下肢轻度可凹陷性水肿。
系统回顾：患者自发病以来，精神尚可，食欲，大小便正常，近1年体重明显减轻10kg。既往史、个人史、婚育史、家族史余均无殊；患者父母均体健，无慢性呼吸道及血液系统疾病史。
检验：血常规：WBC 3.71×10^9/L，RBC 3.10×10^12/L↓，HB 119.00g/L↓，PLT 43.00×10^9/L↓，CRP <1mg/L。生化：总蛋白61.3g/L↓，白蛋白32.6g/L↓，LDH151U/L；肝功能、肾功能、凝血功能、尿、便常规、心脏损伤标志物、NT-proBNP均未见明显异常。血肿瘤标志物：AFP、CEA、CA-199、CA-125、PSA均正常范围。免疫方面：ANA、抗ENA、ANCA、抗GBM抗体、类风湿因子、抗CCP、抗APF、抗AKA均为阴性。结核方面：血TB-spot、TB抗体、PPD皮试均为阴性。
常规检查：ECG未见显著异常；心脏超声：少量心包积液，左室射血分数正常范围；腹部超声未见异常；双下肢静脉超声未见明确血栓。胸部增强CT：双侧胸腔积液（图1A），双肺肺气肿、肺大泡。全腹部CT：未见占位性病变。
电子气管镜：右中叶支气管外侧支管腔稍狭窄、碳末沉积。支气管肺泡灌洗液（BALF）：细菌、真菌涂片及培养、抗酸染色均阴性，BALF外送中日友好医院感染与临床微生物实验室：Gene Xpert MTB-DNA检测阴性。
胸腔积液：细菌、真菌、抗酸染色均阴性（3次），胸水常规检查：外观混浊，颜色黄色，比重1.0241，Protein (Rivalta’S)阴性，白细胞总数459uL，多核细胞百分比1.7%，单核细胞百分比98.3%，有核细胞总数463uL；胸水生化：ADA 7.6 U/L，总蛋白34.8g/L，LDH 126U/L；胸水细胞涂片：查见较多淋巴细胞，组织细胞，少许间皮细胞；未见肿瘤细胞。
胸水细胞病理：胸水细胞蜡块：查见较多组织细胞及淋巴细胞，少许退变间皮细胞，未见明确肿瘤细胞*3次；特殊染色：抗酸染色阴性*3次。
血尿免疫固定蛋白电泳：血尿蛋白电泳：均可见IgM-KAP型M蛋白。（图1B）
骨髓穿刺活检：骨髓细胞涂片：可见1.5%淋-浆细胞，符合巨球蛋白血症。骨髓活检：造血组织增生极度活跃，三系明显减少，尚可见，粒红比倒置，巨核系可见单个核及多核的巨核细胞，大量淋巴细胞弥漫性增生，以小淋巴细胞为主，可见少许浆细胞。免疫组化染色：CD235(红系+)、MPO(粒系+)、CD61(巨核系+)、CD34(3%+)、CD117(5%+)、CD3(T淋巴细胞+)、CD20(大量B淋巴细胞+)、CD138(散在+)、CD5(少量+)、CD23(散在+)、Kappa(大片+)、lambda（个别+）、CD10(散在+)、CYCLIN-D1(-), BCL-2(+)、BCL-6(-)。特殊染色：网织（+++）、铁染色（+）、PAS(-)；综上，B细胞单克隆增生，小B细胞淋巴瘤（图1C）。
骨髓MYD88基因L265P突变检测：阳性。
骨髓免疫分型：在CD45/SSC点图上设门，淋巴细胞约占有核细胞的34.6%，其中CD19+的细胞约占有核细胞的11.5%，表达HLA-DR、CD19、CD20、CD22、Kappa、cKappa，部分细胞表达CD23，少数细胞表达FMC-7，考虑为异常单克隆B淋巴细胞（图1D）。
肌电图检查：NCV:双下肢周围神经损害；SSR：四肢SSR异常。
诊断：该患者以胸腔积液为主要表现起病，伴乏力、体重下降，检查提示血细胞减少、胸腔积液，血尿蛋白电泳：均可见IgM-KAP型M蛋白。骨髓细胞涂片：可见1.5%淋-浆细胞，符合巨球蛋白血症。骨髓活检提示骨髓大量淋巴细胞弥漫性增生，以小淋巴细胞为主；骨髓MYD88基因L265P突变检测：阳性，因此综合患者临床表现及辅助检测结果综合考虑真的华氏巨球蛋白血症明确。
此外，而患者胸腔积液病原学及肿瘤细胞学检验均为阴性，因此考虑患者胸腔积液继发于华氏巨球蛋白血症可能性大。
鉴别诊断：
充血性心力衰竭、肝硬化、肾病综合征等病因可导致漏出性胸腔积液。而该患者无心脏、肝脏、肾脏系统疾病史，辅助检查未发现上述系统异常，且该患者胸腔积液符合Light’s标准（详见讨论），因此暂不考虑胸腔积液继发于心脏、肝脏、肾脏疾病。
结核分枝杆菌、细菌等病菌感染均可导致感染性胸腔积液，其中结核分枝杆菌最为常见。而该患者结核等方面的病原学检查均为阴性，故不支持感染性胸腔积液。
肺肿瘤胸膜转移、胸膜恶性肿瘤均可导致胸腔积液。该患者无长期吸烟史，血肿瘤标志物阴性，多次胸水细胞沉渣包埋未见肿瘤细胞，胸部增强、全腹部CT均未发现占位性病变，故不支持胸部肿瘤导致的胸腔积液。
类风湿关节炎等结缔组织疾病可导致胸膜炎，从而导致胸腔积液。而本患者无发热、皮疹、关节炎、肺间质性病变等表现，且筛查免疫方面指标均未见明显异常，故结缔组织病所导致胸腔积液可能性不大。
行胸腔穿刺引流术，缓解患者胸闷、呼吸困难症状；2、预防感染：（1）疫苗接种：流感疫苗、肺炎疫苗；（2）感染防护：公共场所佩戴口罩，手卫生，接触防护，物理隔离。3、针对合并症治疗：纠正重度贫血、血小板下降等治疗；若合并感染，则需积极抗感染治疗；若出现有症状的高黏滞血症，则需进行血浆置换治疗。
若患者无明显症状，确诊后可观察。若患者出现全身症状、血细胞减少、高黏滞血症导致的症状和体征、出现严重的神经病变等情况，则需加用针对原发病的免疫治疗、化疗等治疗。
住院期间行胸腔穿刺置管引流术后患者胸闷、呼吸困难症状显著缓解；结合患者病情，患者存在血细胞减少、胸腔积液，周围神经系统受累，并且伴随有乏力、体重减少等全身症状，因此有针对原发病治疗指征，但患者家属担心治疗风险，要求保守治疗。出院后电话随访，1年后患者出现严重肺部混合感染，经积极抗感染治疗后效果不佳去世。
本例患者在初次就诊时合并白细胞及血小板的降低，提示血液系统受累；此外，该患者无发热、外周血白细胞及CRP均未升高，而ESR显著增快，提示异常高球蛋白血症。入院后复查血常规示血细胞三系降低、免疫球蛋白示IgM显著升高伴IgG降低，进一步完善血尿免疫固定电泳示均发现IgM-KAP型M蛋白，骨髓病理及免疫型均符合WM表现，临床表现及辅助检查不支持其他类型的淋巴瘤，同时满足四项条件，故诊断WM明确，MYD88基因L265P突变阳性则进一步支持该诊断。
淋巴浆细胞淋巴瘤（lymphoplasmacytic lymphoma，LPL）是一种少见的惰性成熟B细胞淋巴瘤，在非霍奇金淋巴瘤中所占比例<2%。该病是由小B淋巴细胞、浆细胞样淋巴细胞和浆细胞组成的淋巴瘤，常侵犯骨髓，也可侵犯淋巴结和脾脏。LPL侵犯骨髓同时伴有血清单克隆性IgM丙种球蛋白时诊断为华氏巨球蛋白血症（Waldenström macroglobulinemia，WM ），而90%~95%的LPL为WM，仅小部分LPL患者分泌单克隆性IgA、IgG成分或不分泌单抗隆性免疫球蛋白[1]。明确诊断WM需同时满足以下四项诊断标准：（1）血清中检测到单克隆性的IgM(不论数量)。（2）骨髓中浆细胞样或浆细胞分化的小淋巴细胞呈小梁间隙侵犯(不论数量)。（3）免疫表型:CDl9(+)，CD20(+)，slgM(+)，CD22(+)，CD25(+)，CD27(+)，FMC7(+)，CD5 (+/-)，CDl0(-)，CD23(-)，CDl03(-)。（4）除外其他已知类型的淋巴[1]。此外，MYD88基因L265P突变在WM中的发生率高达90%以上[2]，但其阳性检出率与检测方法和标本中肿瘤细胞的比例等有关，MYD88基因L265P突变也可见于其他小B细胞淋巴瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤等，故该基因突变突变是WM诊断及鉴别诊断的重要标志，但非特异性诊断指标。
WM较少累及至肺部，文献报道仅约3%[3]；目前国内尚无报道该病以双侧胸腔积液为首发表现就诊。本患者则以双侧胸腔积液为首发表现而就诊。常见导致胸腔积液的主要病因可归纳为漏出性及渗出性，常见的漏出性胸腔积液原因包括：充血性心力衰竭、肝硬化、肾病综合征、低蛋白血症等；而渗出性导致胸腔积液常见原因包括：感染性疾病（如肺炎旁，结核）、恶性肿瘤、结缔组织疾病等病因导致的渗出性胸腔积液[4]。
Light’s标准为目前区分漏出液与渗出液的常用标准，具体为：（1）胸腔积液总蛋白/血清总蛋白大于0.5；（2）胸腔积液LDH/血清LDH大于0.6；（3）胸腔积液LDH含量大于200U/L或大于血清LDH正常值上限的2/3；满足三条标准中的任何一条即诊断渗出性胸腔积液。Light’s标准对于诊断渗出性有较好的敏感性（98%）及特异性相对较低（83%）[5]。该患者胸腔积液以单核细胞为主，胸腔积液总蛋白/血清总蛋白为0.57、胸腔积液LDH/血清LDH为0.83，符合Light’s标准中的第1、2项标准，符合渗出性胸腔积液。
该患者心脏超声、NT-proBNP均为正常，无心功能不全、肝硬化、肾病综合征等相关临床表现及证据支持，故除外该类因素。病原学检查均为阴性，反复查胸水细胞沉渣抗酸染色均为阴性；支气管肺泡灌洗液病原学方面检查均为阴性，且患者TB-spot、PPD皮试、TB抗体均阴性，故不支持常见病原学感染及结核性胸腔积液。虽患者为老年男性，但无长期吸烟史，血肿瘤标志物阴性，多次胸水细胞沉渣包埋未见肿瘤细胞，胸部增强、全腹部CT均未发现占位性病变，故不支持胸部肿瘤。本患者无发热、皮疹、关节炎、肺间质性病变等表现，且筛查免疫方面指标均未见明显异常，故结缔组织病所导致胸腔积液可能性不大。
除胸腔积液表现外，该患者实验室检查突出异常表现为全血细胞减少、血IgM显著升高，提示血液系统受累；通过完善骨髓穿刺活检、血尿固定免疫蛋白电泳明确诊断华氏巨球蛋白血症。国外有文献报道该病可累及胸膜导致胸腔积液[6,7]，而该患者胸腔积液检查占不支持心力衰竭、肝硬化、肾病综合征、感染、肿瘤及结缔组织疾病，故考虑本患者淋-浆细胞浸润壁层胸膜，造成胸腔积液重吸收障碍导致胸腔积液。综合患者表现及辅助检查结果，考虑华氏巨球蛋白血症导致该患者胸腔积液可能性大。
由于该病为惰性疾病，单纯血清IgM升高及无症状的WM患者无需治疗。当出现高黏滞症状、周围神经病变、器官肿大、血细胞减少（Hb <100g/L PLT<100^9/L）、髓外病变（尤其是中枢神经系统病变），或有证据表面疾病转化时则需治疗[1]。而该患者有高粘滞症状，血细胞显著降低、胸腔积液、心包积液、周围神经受累，故有治疗指征，且回顾国外文献，该病合并胸腔积液时，经治疗原发病后胸腔积液可随着消失[8]，故建议患者化疗，但患者及家属要求保守治疗后出院。
总之，在临床工作中若遇到胸腔积液患者出现全血细胞减少、IgM显著改变时，各专科医师需警惕该类少见血液系统疾病。
本研究中的所有作者均不存在利益冲突
