患者，男性，52岁。因"食管癌术后2年半余，左肾转移切除术后5个月余"入院。既往有高血压病史半年，口服降压药物治疗。
全身一般状况良好。胸腹部可见手术瘢痕，愈合可，肝肾区无叩击痛。
综合患者病史、实验室和影像学检查及胃镜病理，患者确诊为食管癌，随后在全麻下行"胸腹腔镜联合食管癌根治术"，术后病理证实：食管溃疡浸润性低分化鳞状细胞癌。
患者确诊后便在全麻下行食管癌根治术，术后行辅助放疗，放疗结束后行"顺铂40 mg d1~d3+替吉奥60 mg d1~14"联合化疗6个疗程，后定期复查，病情稳定。2021年2月24日患者胸腹部CT检查提示左肾占位并其旁淋巴结转移，遂行"左肾切除术"。术后行"紫杉醇白蛋白结合针300 mg d1+雷替曲塞4 mg d2"方案化疗1个疗程。2021年4月复查胸腹增强CT评估病情进展，遂予卡瑞利珠单抗免疫治疗联合化疗，2021年5月1日至9月11日行"卡瑞利珠单抗200 mg d1+紫杉醇白蛋白300 mg d2+雷替曲塞5 mg d3"方案免疫治疗联合化疗6个疗程。
患者行卡瑞丽珠单抗治疗后，评估病情持续缓解，目前患者一般情况良好（KPS评分90分），免疫治疗后未见肿瘤进展。
肿瘤科；消化科；胃肠外科
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食管癌是世界范围内最致命的恶性肿瘤之一，也是全球第七大最常见的癌症，是与癌症相关死亡的第六大主要原因[1,2]。由于其早期难以发现，导致其难以根治性切除、复发率较高，生存率较低。尽管食管癌患者的管理和治疗有所改善，但总体5年生存率和食管切除术后5年存活率的总体结果仍然很差，食管癌通常在晚期才被诊断出来，主要原因是缺乏早期临床症状[3]。食管癌的治疗现仍以手术切除为主，化疗、靶向治疗及免疫治疗为辅的综合治疗，现选择其中具有代表性的一例进行报道。
患者，男性，52岁。因"食管癌术后2年半余，左肾转移切除术后5个月余"于2021年9月再次入院，既往有高血压病史半年，口服降压药物治疗。
入院体格检查：全身一般状况良好。胸腹部可见手术瘢痕，愈合可，肝肾区无叩击痛。
2021年9月12日临检检验报告：白细胞计数4.80×109/L，血红蛋白113.00 g/L，血小板计数134×109/L。生化检验报告：总胆红素28.1 μmol/L，肾小球滤过率71.92 mL/min。2021年9月13日凝血检验报告：血管内皮生长因子检测80.88 pg/ml。2021年9月12日凝血检验报告：鳞状上皮细胞癌抗原1.91 ng/ml，糖基抗原724 0.48 U/ml，癌胚抗原2.79 ug/L。
2021年9月11日胸腹平扫+增强CT提示：（1）食管癌治疗后，请结合临床及老片；（2）考虑右肺放疗后改变，右下肺结节较2021年7月22日片明显缩小；右侧胸膜增厚；（3）升主动脉增粗，主动脉及冠状动脉粥样硬化；（4）右肾小囊肿，右肾结石；（5）左肾未见明显显示，左肾上腺结节、腹腔及腹膜后结节、左胸壁皮下结节及肝右叶异常强化影，较前片2021年7月22日片相仿（图1，图2，图3）。
诊断依据：患者2年半前因"进食哽噎3个月余"，于2019年2月就诊于安徽医科大学第一附属医院，胃镜病理提示鳞状上皮呈高级别上皮内瘤变。排除禁忌，2019年3月6日在全麻下行"胸腹腔镜联合食管癌根治术"，术后病理示食管溃疡浸润性低分化鳞状细胞癌，肿块大小5.8 cm×3 cm×1.1 cm，侵至外膜层，未见确切脉管内癌栓及神经侵犯，吻合口、颈部气管旁淋巴结、右喉返淋巴结、隆突下淋巴结及2和4组淋巴结未见癌转移。术后行食管癌术后辅助放化疗，根据患者手术病理等辅助检查，诊断明确，无需特殊鉴别。
患者术后行食管癌术后辅助放疗，计划瘤床照射剂量56 Gy，28次，放疗耐受可。排除化疗禁忌，于2019年6月25日、7月16日、8月11日、9月4日、9月25日及10月20日行"顺铂40 mg d1~3+替吉奥60 mg d1~14"联合化疗6个疗程。2020年4月1日胸腹部增强CT提示食管癌术后，胸腔胃，考虑右肺放射性炎症，右侧胸膜增厚。2020年6月、9月及12月患者复查病情稳定。2021年2月24日胸腹部CT检查考虑左肾占位并其旁淋巴结转移。遂就诊安徽省立医院行"左肾切除术"，术后病理提示肿瘤转移。患者术后再次就诊，考虑患者既往化疗反应较重、曾出现化疗后IV度骨髓抑制，并且患者左肾切除，入院查肾小球滤过率仅为60 ml/min，遂将化疗药物减量，于2021年4月7日改行"紫杉醇白蛋白结合针300 mg d1+雷替曲塞4 mg d2"方案化疗2周期。2021年4月26日胸腹增强CT提示左肾上腺结节、腹腔及腹膜后结节、右肺结节、左胸壁皮下结节及肝右叶异常强化影，考虑转移瘤。评估病情进展，建议卡瑞丽珠单抗免疫治疗联合化疗，2021年5月1日、5月28日、6月25日患者开始加卡瑞利珠单抗免疫治疗，行"卡瑞利珠单抗200 mg d1+紫杉醇白蛋白300 mg d2+雷替曲塞5 mg d3"方案免疫治疗联合化疗3个疗程，7月入院复查评估病情部分缓解（partial remission，PR），于7月23日、8月17日及9月11日继续重复"卡瑞丽珠单抗200 mg d1+紫杉醇白蛋白300 mg d2+雷替曲塞5 mg d3"方案免疫治疗联合化疗，9月14日再入院复查评估病情缓解。
患者接受卡瑞丽珠单抗治疗后，评估病情持续缓解，目前患者一般情况良好（KPS评分：90分），免疫治疗后未见肿瘤进展。患者在按时复查中，我们也会持续随访评估患者的后续治疗效果。
食管癌在过去几十年里的发病率急剧增加。超过一半的食管鳞状细胞癌患者初诊常被确诊为晚期或转移期，并接受以铂类为基础的化疗方案，通常联合氟嘧啶或紫杉烷作为主要治疗方法。然而，这些方案的长期生存率仍然很差，总生存期（overall survival，OS）短至7.7个月至15.5个月[4]。如果食管癌在标准一线化疗期间或之后进展，则治疗选择更加有限。此时推荐单药二线化疗，如伊立替康，仅有5个月左右的OS。此外，化疗引起的不良事件发生率高，严重影响患者的生存质量。靶向治疗，如阿帕替尼或安罗替尼，虽然在国内获批作为一线治疗药物，但疗效无明显突破，中位OS仅为6个月[5,6]。因此，人们认为晚期食管癌的治疗已进入瓶颈。随着肿瘤免疫的深入研究，越来越多的新型免疫治疗药物得以应用于恶性肿瘤的免疫治疗的领域，特别是免疫治疗与传统化疗及靶向治疗的联合，目前在多种恶性肿瘤中均表现出较为理想的抗肿瘤活性。
近年来随着肿瘤免疫治疗的发展，恶性肿瘤的治疗已从传统的化疗、靶向治疗时代迈向免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）时代。而其中的卡瑞利珠单抗作为一种新型人源化免疫球蛋白G4（IgG4）型单克隆抗体（mAb），是国内自主研发的程序性死亡蛋白1（programmed cell death 1，PD-1）抑制剂，可以通过靶向结合PD-1受体来阻断其与程序性死亡受体配体1（programmed cell death ligand 1，PD-L1）的结合，从而恢复机体的免疫功能，最终发挥抗肿瘤的作用。2019年5月29日该药通过国家药品监督管理局（NMPA）的批准，正式用于至少经过二线系统治疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤的治疗。除此之外，该药在食管鳞状细胞癌（esophageal squamous cell carcinoma，ESCC）、胃癌（gastric cancer，GC）、胃食管交界癌（esophagogastric junction cancer，EGJC）、肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）及非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）等恶性肿瘤中均表现出较为理想的抗肿瘤活性，并且一系列相关的大规模临床试验也正在开展中[7]。
基于以上原因，在临床工作中碰到经过手术及传统化疗等治疗手段治疗后进展的患者，我们会建议患者尝试加用免疫治疗联合化疗，病例中报道的患者在接受卡瑞丽珠单抗治疗后，评估病情持续PR，目前患者一般情况良好（KPS评分：90分），免疫治疗后未见肿瘤进展，也未见明显不良反应。目前免疫治疗联合化疗这种治疗模式在非小细胞肺癌及消化道肿瘤患者中已经得到初步应用。免疫检查点抑制剂与其他类型的抗肿瘤药物联用，有望延长应答时间，提高应答率，甚至激活抗肿瘤相关的免疫记忆。PD-1抑制剂的应用导致食管鳞状细胞癌治疗的范式转变，但其作为单一疗法的疗效有限。先前有研究报告一例晚期不可切除的食管鳞状细胞癌PD-L1阴性表达患者，该患者在放化疗和靶向治疗后经历肿瘤进展。PD-1抑制剂联合GM-CSF和立体定向消融放疗后观察到明显的全身效应[8]。上述三联疗法对化疗难治性和PD-L1阴性转移性食管癌的治疗有效，但是联合用药更应注意安全性。因此，需要更多的临床研究来探索三联疗法的有效性和安全性，我们的相关临床研究正在进行中[9]。
近年来，免疫检查点抑制剂在转移性食管癌的治疗中显示出令人鼓舞的结果[10,11,12]。在KEYNOTE-180研究中，观察到具有临床意义的抗肿瘤活性，食管鳞癌患者的客观缓解率（objective response rate，ORR）为14.3%高于腺癌患者（5.2%）[11]。PD-L1阳性（CPS ≥ 10）人群的ORR高于PD-L1阴性（CPS <10）人群（14%对6%）。一项I期研究[13]调查了卡瑞利珠单抗在≥ 2线食管鳞癌患者治疗中的疗效和安全性。卡瑞利珠单抗治疗的ORR为33.3%，疾病控制率（Disease control rate，DCR）为56.7%，中位无进展生存期（progression free survival，PFS）为3.6个月。治疗相关不良事件(TRAE)和3级TRAE的发生率分别为83.3%和10%。值得注意的是，PD-L1阴性肿瘤的疾病控制率为33.3%，PD-L1阳性肿瘤的疾病控制率为66.7%。ESCORT是一项III期试验，评估了卡瑞利珠单抗与化疗对一线治疗后进展的局部晚期或转移性食管鳞癌患者中的疗效和安全性，不管PD-L1表达如何（NCT03099382）。这项研究的最终结果已在第15届世界食管癌会议（OESO）上报告。与PD-L1 ≥ 1%的化疗相比，卡瑞利珠单抗提供了更好的生存获益（mOS：9.2个月与6.3个月）。研究组的ORR为20.2%，对照组为6.4%。期待未来有更多的临床试验开展，充分挖掘免疫治疗的潜力，为食管癌患者提供更多的治疗选择，造福更多的患者。
所有作者均声明本研究不存在利益冲突
