患者，男性，38岁，反复四肢麻木无力伴震颤2年，加重5个月。亚急性起病，顿挫样病程。
四肢对称性肌力下降，腱反射减弱，末梢型感觉减退，伴姿势性及动作性震颤，双侧指鼻、轮替试验阳性，双侧跟膝胫试验阳性，Romberg征阳性。
脑脊液示蛋白-细胞分离；神经电生理可见周围运动神经传导速度减慢、感觉传导未引出肯定波形，F波潜伏期延长及H反射未引出，２条神经的Ｆ波潜伏期≥正常高限的130%，符合确诊的CIDP电生理标准；血尿轻链等M蛋白检测未见明显异常，细胞转染法多次检测血清抗体分别示抗CASPR1抗体IgG 1:1000，1:320，诊断为Caspr1抗体相关性自身免疫性郎飞结病。
激素、血浆置换及利妥昔单抗有效，丙种球蛋白无效。
目前患者规律应用利妥昔单抗免疫抑制治疗，症状明显改善，生活自理。
神经科
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自身免疫性郎飞结病（Autoimmune nodopathies）是一类由郎飞结-结旁细胞黏附分子（CNTN1，NF155，Caspr1）和神经束蛋白（NF140/186）相关抗体介导的运动感觉周围神经病。2021年欧洲神经病学学会/外周神经学会（EFNS/PNS）提议将这些抗体相关的疾病命名为"自身免疫性郎飞结病"[1]，而不是将它们视为慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病（CIDP）变异型，更新了《2010 EFNS/PNS慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病诊断和治疗指南》[2]和《中国慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病诊治指南2019》[3]对于CIDP的诊断标准。这一类疾病具有特定的临床表型，没有明显的炎症或巨噬细胞介导的脱髓鞘，并且对丙种球蛋白（IVIG）治疗没有反应或反应欠佳，但是对利妥昔单抗可能有效。报道1例以四肢麻木无力与震颤为主要表现的CASPR1（contactin-1/contactin-associated protein-1）抗体相关性自身免疫性郎飞结病，旨在加深神经科医师对自身免疫性郎飞结病的认识，探寻免疫-临床表型之间的重叠，为精准诊治提供免疫学依据。
患者，男性，38岁，因四肢麻木无力伴震颤2年，加重5个月，于2020年8月入住我院。患者自2018年11月无明显诱因出现四肢末端持续性麻木无力，伴双上肢不自主抖动，左上肢明显，伴视物成双，表现为持筷、拧毛巾不能，走平路费力，无呼吸困难，无晨轻暮重，无二便障碍等，症状逐渐加重。于2018年11月27日首次就诊我科，完善腰穿提示脑脊液蛋白-细胞分离，肌电图示周围神经病变（运动+感觉纤维，脱髓鞘损害改变），诊断为吉兰-巴雷综合征，予以血浆置换治疗后症状改善不明显。2018年12月24日患者第2次入住我科，神经节苷脂抗体谱阴性，郎飞结相关抗体示抗NF155抗体阳性，再次予以血浆置换及激素冲击治疗，出院后长期口服激素（逐渐减量）及吗替麦考酚酯治疗，症状逐渐改善。2020年2月患者自觉已治愈85%，随后自行逐渐停药。2020年3月患者四肢麻木无力较前加重，伴双小腿肌肉胀痛，多次就诊我科门诊，予以口服激素及吗替麦考酚酯治疗后症状改善不明显。2020年5月患者于当地医院行2次丙种免疫球蛋白0.4 g/（kg·d）治疗，症状仍逐渐加重，表现为行走费力，四肢震颤明显加重，遂于2020年8月5日第3次入住我院治疗。入院体征示四肢近端肌力5级，远端肌力4级，腱反射减弱，四肢末端深、浅感觉减退，双上肢姿势性及动作性震颤，双侧指鼻、轮替试验阳性，双侧跟膝胫试验阳性，Romberg征阳性，复测神经节苷脂抗体阴性，郎飞结相关抗体示抗CASPR1抗体IgG 1:1000，余正常，脑脊液示蛋白-细胞分离现象，血尿轻链、M蛋白、MAG抗体阴性，综合患者的病例特点、体征、电生理、脑脊液、免疫学依据，考虑患者为CASPR1抗体相关性自身免疫性郎飞结病诊断明确，予以血浆置换联合利妥昔单抗治疗，疗效较满意，20 d后测神经节苷脂抗体阴性，抗CASPR1抗体IgG 1:320，1个月后患者四肢麻木无力症状无明显改善，3个月后可扶助行器行走，5~6个月后生活自理，震颤消失。目前嘱患者定期复查B细胞亚群分类，规律应用利妥昔单抗免疫抑制治疗，必要时联合血浆置换，预防受凉感冒。
TB细胞检测：CD19+淋巴细胞占淋巴细胞总数9.23%，CD20+淋巴细胞占淋巴细胞总数9.20%，CD19+CD27+淋巴细胞占淋巴细胞总数2.34%；
见表1。
患者血清学检查
见表2。
患者两次脑脊液检查结果
患者两次脑脊液检查结果
| 检查日期 | 压力（mmHg） | 颜色 | 潘氏试验 | 细胞总数（106/L） | 有核细胞数（106/L） | 微量蛋白（g/L） | 葡萄糖（mmol/L） | 氯（mmol/L） | 乳酸脱氢酶（U/L） | 腺苷脱氨酶（U/L） |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 2018年11月28日 | 180 | 无色清亮 | 阳性 | 18.0 | 6.0 | 1.23 | 3.95 | 128.1 | 24.0 | 1.1 |
| 2018年12月25日 | 200 | 无色清亮 | 阳性 | 1160.0 | 4.0 | 2.3 | 4.02 | 124.2 | 17.0 | 1.2 |
神经传导>运动传导速度（MCV）
神经传导>运动传导速度（MCV）
| 神经 | 节段 | 潜伏（ms） | 时限（ms） | 波幅（mV） | 面积（mVms） | 距离（mm） | 速度（m/s） |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 左正中神经 | 腕 | 4.15 | 12.10 | 6.94 | 16.90 | ||
| 肘→腕 | 8.50 | 12.80 | 6.99 | 19.10 | 235 | 54.00 | |
| 右正中神经 | 腕 | 4.95 | 14.60 | 9.62 | 35.00 | ||
| 肘→腕 | 9.85 | 12.40 | 6.33 | 23.30 | 250 | 51.00 | |
| 左尺神经 | 腕 | 3.25 | 18.90 | 8.76 | 37.40 | ||
| 肘→腕 | 10.30 | 13.10 | 7.83 | 29.80 | 310 | 44.00 | |
| 右尺神经 | 腕 | 2.75 | 10.10 | 10.40 | 48.30 | ||
| 肘→腕 | 9.35 | 14.80 | 10.40 | 41.50 | 280 | 42.40 | |
| 左腓总神经 | 踝前 | 4.90 | 21.50 | 15.40 | 46.50 | ||
| 腓骨小头→踝前 | 14.10 | 20.20 | 12.30 | 41.60 | 340 | 37.00 | |
| 右腓总神经 | 踝前 | 5.65 | 10.80 | 7.08 | 21.80 | ||
| 腓骨小头→踝前 | 14.30 | 8.00 | 4.80 | 11.10 | 335 | 38.70 | |
| 左胫神经 | 内踝 | 6.05 | 16.20 | 8.10 | 22.50 | ||
| 腘窝→内踝 | 17.00 | 14.00 | 5.30 | 19.10 | 395 | 36.10 | |
| 右胫神经 | 内踝 | 5.50 | 13.50 | 10.20 | 28.30 | ||
| 腘窝→内踝 | 16.60 | 15.90 | 7.34 | 27.50 | 380 | 37.40 |
神经传导>感觉传导速度（SCV）
神经传导>感觉传导速度（SCV）
| 神经 | 刺激部位 | 记录部位 | 潜伏（ms） | 时限（ms） | 波幅（mV） | 距离（mm） | 速度（m/s） |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 左正中神经 | 中指 | 腕 | NA | NA | NA | ||
| 右正中神经 | 中指 | 腕 | NA | NA | NA | ||
| 左尺神经 | 小指 | 腕 | NA | NA | NA | ||
| 右尺神经 | 小指 | 腕 | NA | NA | NA | ||
| 左腓肠神经 | 外踝 | 跟骨上 | 1.80 | 1.47 | 16.20 | 90.00 | 50.00 |
| 右腓肠神经 | 外踝 | 跟骨上 | 1.87 | 1.50 | 12.00 | 110.00 | 58.90 |
神经传导>H波（HR）
神经传导>H波（HR）
| 神经 | 刺激部位 | H潜伏（ms） | M波幅（mV） | H/M幅比 |
|---|---|---|---|---|
| 左胫神经 | 腘窝 | NA | 1.16 | NA |
| 右胫神经 | 腘窝 | NA | 2.92 | NA |
神经传导>皮肤反应（SSR）
神经传导>皮肤反应（SSR）
| 神经 | 刺激部位 | 记录部位 | 潜伏（s） | 波幅（mV） |
|---|---|---|---|---|
| 右正中神经 | 腕 | 左手 | 1.28 | 0.91 |
| 腕 | 右手 | 1.30 | 2.01 | |
| 腕 | 左足 | 1.80 | 0.94 | |
| 腕 | 右足 | 1.88 | 0.62 |
2018年11月29日神经电生理检查：双胫神经运动传导末端潜伏期延长，传导速度减慢，近端刺激波幅减低；双腓总神经运动传导速度减慢、波幅正常范围，右侧波幅较左侧低；双腓肠神经感觉传导速度、波幅正常；左胫神经F波未引出肯定波形；右胫神经F波潜伏期延长；双胫神经H反射未引出。双正中神经运动传导末端潜伏期延长，传导正常，波幅稍低；双尺神经运动传导速度减慢，波幅正常低限；双正中神经、尺神经感觉传导未引出肯定波形；双正中神经F波潜伏期延长（表3，表4，表5，表6）。提示周围神经病变（运动+感觉纤维，脱髓鞘损害改变）。
2018年12月27日神经电生理检查：⑴周围神经病变（运动+感觉纤维，脱髓鞘损害改变），与2018年11月29日肌电图结果对比周围神经脱髓鞘损害较前明显加重；⑵四肢皮肤交感未见明显异常。
⑴定位诊断：广泛性多发性周围神经病（感觉+运动神经纤维），以脱髓鞘损害为主；⑵定性诊断：Caspr1抗体相关性自身免疫性郎飞结病。根据2021年EFNS/PNS慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病诊断和治疗指南[1]提议，该患者符合CIDP的临床诊断标准及电生理诊断标准，同时抗郎飞结相关抗体Caspr1强阳性，对免疫治疗有一定的疗效，对利妥昔单抗有效，对IVIG无效，除外其他原因所致周围神经病变。综上，可明确为抗Caspr1抗体相关的自身免疫性郎飞结病，以缓解复发为主要表现形式。
⑴慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病（Chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy，CIDP）是一类由免疫介导的运动感觉周围神经病，其病程呈慢性进展或缓解复发，多伴有脑脊液蛋白-细胞分离，电生理表现为周围神经传导速度减慢、传导阻滞及异常波形离散，病理显示有髓纤维多灶性脱髓鞘、神经内膜水肿、炎细胞浸润等特点[3]。2021年EFNS/PNS CIDP诊断和治疗指南[1]提议，由郎飞结-结旁细胞黏附分子（CNTN1，NF155，Caspr1）和神经束蛋白（NF140/186）相关抗体介导的运动感觉周围神经病命名为"自身免疫性郎飞结病"，而不是CIDP变异型，因为它们具有特定的临床表型，病理上没有明显的炎症或巨噬细胞介导的脱髓鞘，对IVIG治疗没有反应或反应欠佳，对利妥昔单抗可能有效。⑵意义未明的单克隆γ球蛋白病（monoclonalgammopathyofunknownsignificance，MGUS）伴周围神经病：系血液系统疾病伴周围神经病，最多见的是IgM型MGUS，感觉症状重于运动症状，远端受累更明显，IgM型MGUS伴周围神经病对一般免疫抑制剂或免疫调节剂治疗反应差，用利妥昔单抗治疗可能有效。偶尔IgG型或IgA型MGUS亦可伴发CADP，其临床和电生理特点与CIDP无异。免疫固定电泳发现M蛋白是MGUS伴周围神经病诊断的关键[3]。
1．快速清除抗体选择血浆置换：自身免疫性郎飞结病对IVIG疗效欠佳或无效，不选IVIg；住院后分别于2020年8月26日、2020年8月31日行2次淋巴血浆置换。
2．长期抑制抗体产生，抑制免疫细胞活化：根据目前国内外指南，自身免疫性郎飞结病首选利妥昔单抗治疗：100 mg（第1天），500 mg（第2天）。
3．对症治疗和营养神经治疗。
4．功能锻炼与康复理疗等训练。
患者对利妥昔单抗的疗效良好，出院后第1个月随访，患者四肢麻木无力症状无明显改善；3个月随访,可扶助行器行走；5~6个月随访，生活完全自理，震颤消失，仅足底麻木感，复查B细胞亚群分类示CD20+淋巴细胞占淋巴细胞总数1.20%，再次行利妥昔单抗600 mg治疗；12个月电话随访，自诉症状完全恢复。
本例患者病例特点为（1）亚急性起病，症状持续进展超过8周，顿挫样病程；（2）符合CIDP的慢性对称的肢体无力、感觉异常，另一主要症状特点为震颤和感觉性共济失调；（3）脑脊液蛋白-细胞分离；（4）电生理检查提示周围运动神经传导速度减慢、感觉传导未引出肯定波形，F波及H反射未引出，２条神经的Ｆ波潜伏期≥正常高限的130%（上肢正中神经+下肢右胫神经），支持广泛多发性周围神经病（感觉+运动纤维），以脱髓鞘损害为主，符合确诊的CIDP电生理标准；（5）血尿轻链等M蛋白检测未见明显异常，肿瘤筛查阴性等排除MGUS、恶性肿瘤等相关性周围神经病；（6）患者两次血清抗体检测分别示抗NF155和抗CASPR1阳性，其中CASPR1抗体呈多次强阳性，随着免疫治疗CASPR1滴度下降；（7）免疫治疗有效，复发后激素联合血浆置换的治疗效果欠佳，IVIG治疗无效，利妥昔单抗效果良好，符合免疫相关性周围神经病的诊断。综上，患者的临床特点符合目前2021年EFNS/PNS关于CASPR1抗体相关自身免疫性郎飞结病的诊断标准。
自身免疫性郎飞结病是主要针对一类由郎飞结-结旁细胞黏附分子（CNTN1，NF155，Caspr1）和神经束蛋白（NF140/186）相关抗体介导的运动感觉周围神经病，其与CIDP的临床特征有许多共性，符合2010 EFNS/PNS CIDP标准[2]和2019中国CIDP诊治指南[3]中CIDP的诊断标准。譬如，是一类由免疫介导的运动感觉周围神经病，病程呈慢性进展或缓解复发，多伴有脑脊液蛋白-细胞分离，电生理表现为周围神经传导速度减慢、传导阻滞及异常波形离散。但是，随着对CIDP相关抗体检测的认识的提高，免疫学依据提示这一小部分特异性抗体介导的周围神经病患者通常具有特定的临床表型。CNTN1抗体阳性的CIDP患者，表现为急性或亚急性起病、运动功能障碍或共济失调，并且对IVIg治疗无反应或反应不佳。NF155抗体阳性CIDP患者，发病年龄较年轻，并且具有亚急性或慢性病程、远端无力、共济失调、震颤以及对IVIg治疗无反应或反应不佳。Caspr1抗体阳性患者表现为急性/亚急性神经病，通常伴有共济失调、神经性疼痛、颅神经受累和对IVIg反应不佳。神经束蛋白抗体阳性患者都会有严重的表型，尤其是IgG3抗体。TF提议将这些抗体介导的周围神经病命名为"自身免疫性郎飞结病"，而不是CIDP的变异型，因为它们的独特临床表型，没有明显的炎症或巨噬细胞介导的脱髓鞘，并且CIDP治疗反应不佳，尤其是IVIG无效或反应欠佳，但是利妥昔单抗可能有效[1]。
NF155与轴突蛋白CNTN1/CASPR1复合体结合，位于郎飞结旁区，对轴突-胶质细胞连接的形成和郎飞结的功能具有重要作用。自身免疫性郎飞结病中郎飞结旁蛋白的IgG4抗体破坏了NF155和CNTN1/CASPR1之间的相互作用，破坏了旁结区的轴突-神经胶质接触并导致传导缺陷[4]。结旁蛋白抗体介导的CIDP的震颤特征、临床表现、抗体与神经系统的反应均与经典CIDP患者不同，表现为特征性的致残性、高波幅、动作性震颤[5]，与常见CIDP的小幅震颤不同。本例患者明显的高波幅震颤和感觉性共济失调是其比较突出的临床特点，符合自身免疫性郎飞结病的临床表型。此外，本例诊治过程中抗体检出不同，血清抗体分别示NF155抗体（1次）和CASPR1抗体（2次）阳性，两种均为郎飞结相关抗体，它们介导的CIDP均可以出现震颤和共济失调，符合病例对应的临床表型。依据抗CASPR1抗体IgG先后2次滴度为1:1000，1:320，伴随着免疫治疗CASPR1滴度逐渐下降，认为CASPR1是责任抗体。推测，NF155与轴突蛋白CNTN1/CASPR1复合体结合，郎飞结旁蛋白的IgG4抗体破坏了NF155和CNTN1/CASPR1之间的相互作用，由于分子间表位扩展现象，导致郎飞结传导功能障碍，因而出现不同的郎飞结相关抗体表型。
所有作者均声明本研究不存在利益冲突
