患儿，男，4岁，因"诊断双侧前庭水管扩大4年，右耳听力下降加重20 d"就诊。患儿出生后新生儿听力筛查双耳通过，42 d后听力复筛双耳未通过，7个月大时于本院确诊为双侧大前庭水管综合征并佩戴助听器，基因型SLC26A4纯合突变，3.5岁行左侧人工耳蜗植入术，20 d前头部磕碰后出现右耳听力下降加重，无头晕及走路不稳，言语发育良好。既往史：因全身多处片状皮肤色素痣伴周边卫星样痣，2岁时行背部、腿部多处小痣局部切除术。个人史及家族史无特殊。
生命体征平稳。胸腹部皮肤可见巨型的皮肤色素斑块，直径超过20 cm似"肚兜"状兽皮痣，边缘呈锯齿状，左侧边缘延伸至背部；全身其他部位散在大量"泼墨样"色素斑块、颜色深浅不一，部分伴周边卫星样痣。
行听力学评估、颞骨CT及内听道MRI、全外显子组测序检查。
地塞米松、银杏叶提取物、单唾液酸四己糖神经节苷脂钠静滴及鼠神经生长因子肌注治疗。
治疗10 d后出院，出院1周后复查行为测听，右耳听力治疗有效。
耳鼻咽喉科；儿科；皮肤科
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大前庭水管综合征（Large vestibular aqueduct syndrome，LVAS; MIM: #600791），由Valvassori和Clemis于1978年首次命名，主要表现为内耳前庭水管扩大伴感音神经性或低频混合性听力下降。听力异常可发生在出生后至青春期任何年龄，程度也可从轻度到极重度，听力变化亦可为波动性、突发性或进行性下降，且常与感冒、头外伤、气压性创伤等诱因相关[1,2,3]。部分LVAS患者在青春期伴发甲状腺肿大，称为耳聋-甲状腺肿综合征，即Pendred综合征（Pendred syndrome, PDS; MIM: #274600）[4,5]。SLC26A4基因突变是导致LVAS和PDS的主要原因，此外尚无其他器官系统异常的报道。本文报道一例SLC26A4基因突变的4岁患儿，除了典型的大前庭水管综合征表型，还伴有罕见兽皮痣（即巨大的先天性皮肤色素痣），以期增加我们对SLC26A4基因相关表型谱的认识。
患儿，男，4岁。因"诊断双侧前庭水管扩大4年，右耳听力下降加重20 d"就诊于我院耳鼻喉科门诊。患儿出生后听力筛查双耳通过，42 d后听力复筛双耳未通过，3个月大时听力诊断双耳中重度感音神经性耳聋，出生后8个月颞骨CT及内听道MRI显示双侧前庭水管扩大且无其他内耳发育异常。患儿1岁开始佩戴双耳助听器，3.5岁在外院行左侧人工耳蜗植入术，20 d前头部磕碰后出现右耳听力下降较前加重，无头晕及走路不稳，言语发育良好。
既往史：因全身多处片状皮肤色素痣伴周边卫星样痣，前胸腹部皮肤巨大兽皮痣，2岁时行背部、腿部多处小痣局部切除术。
个人史及生长发育史：患儿是G2P2，母亲孕期定期产检未见异常，足月剖宫产，出生体重3.6 kg，出生后无缺氧窒息抢救病史。Apgar评分：9~10分。
家族史：父母体健，非近亲结婚，有1姐、体健，家族中无其他听力障碍患者，无其他相关遗传病家族史。
体格检查：发育正常，营养良好。身高108 cm（+1SD），体重20.5 kg（+2SD）。胸腹部皮肤可见巨型的黑棕色皮肤色素斑块，直径超过20 cm似"肚兜"状兽皮痣，边缘呈锯齿状，左侧边缘延伸至背部；除面部外，全身其他各处均有散在"泼墨样"皮肤色素斑块、大小不一、颜色深浅不一，部分伴周边卫星样痣（图1A）。脊柱、四肢发育无畸形，关节活动自如。
患儿入院后在声场测听室进行听力检测，THD-39头戴式耳机，B71型骨导震动器。听力曲线表现为250~500 Hz存在骨气导差，右耳平均听阈85 dB HL；左耳极重度耳聋，已行人工耳蜗植入术，助听平均听阈35 dB HL。声导抗检查：应用1000 Hz探测音测试，双耳鼓室曲线单峰；应用226 Hz探测音测试，双耳鼓室曲线A型。
患儿8个月时在我科门诊的电屏蔽室内进行ABR检测。检查前给予10%水合氯醛口服液（用量为0.5 ml/kg）镇静催眠，应用美国智听公司IHS 4368型诱发电位仪检测。双耳ABR测试刺激强度100 dB nHL，可记录到声诱发短潜伏期负反应波（acoustically evoked short latency negative response, ASNR）。
患儿分别于出生后3个月、8个月、35个月、38个月在我科进行ASSR测试，检测前准备与ABR相同。对比这四次测试结果，左耳平均听阈在35个月大时由中度听力损失进展为极重度耳聋，而右耳平均听阈稳定在中度听力损失。患儿的双耳听力变化不对称，呈现左耳进展型、右耳稳定型的听力学特征（图2）。
根据患儿听力学ABR测试存在明显ASNR[8]、基因检测显示SLC26A4致病纯合变异、影像学检测发现扩大的前庭水管及内淋巴囊等三方面典型特征，大前庭水管综合征诊断明确[9]。该患儿全身皮肤多处大小不一的黑褐色斑块、界限清楚，胸腹部大面积斑块直径超过20 cm，根据典型的先天性皮损特征，符合兽皮痣诊断。
鉴别诊断：
1．Pendred综合征（PDS）：是相对较常见的耳聋综合征，除了大前庭水管扩大或内耳Mondini畸形外，还合并甲状腺肿，但甲状腺肿多发生在青春期后[10]。对于低龄的大前庭水管综合征患儿，应定期检测甲状腺功能并随访。本例患儿4岁，可能甲状腺表型尚未表现，暂不考虑为该综合征。
2．恶性黑色素瘤：先天性色素痣在新生儿中的发病率约0.6%~1.6%，直径超过20 cm的称为先天性巨大色素痣/兽皮样痣，相对罕见，0.7%~2.8%患者有发生恶变倾向[11]。本例患儿色素痣巨大且伴全身广泛卫星病灶，2岁时行背部、腿部多处小痣切除术，术后病理并未回报恶变异常，因此不考虑该病诊断。
LVAS是指仅有前庭水管扩大畸形并伴有感音神经性听力损失的一种听力障碍性疾病,具有特征性的听力学及影像学表现，临床诊断不难。患者的听力损失可在出生后至青春期任何年龄发病，听力损失程度可从轻度至极重度，双耳程度也可不对称，病程呈进展型、波动型或稳定型，但听力变化多与感冒、轻微颅外伤或其他使颅内压增高等病史有关。本例患儿正是在就诊前20 d因头部磕碰而出现右耳突发性听力下降加重。对于波动性听力下降时要进行积极输液治疗，在发现听力下降后的1~3个月内治疗有助于患者听力的保护与康复，且疗效与发病年龄不相关[13]。该患儿发病20 d后就诊，经皮质类固醇类、改善内耳血液循环类及营养神经类药物的联合治疗后听力2 kHz提高17 dB。而对于LVAS重度至极重度感音神经性聋，人工耳蜗植入术是帮助患者重建听力最有效的手段，且干预越早康复效果越好。本例患儿3岁时左耳听力已下降至极重度耳聋，并于3.5岁行左侧人工耳蜗植入术，术后9个月左耳在自由声场平均听阈20 dB HL，术后语训的效果良好。
LVAS与SLC26A4基因突变密切相关，属于常染色体隐性遗传病。SLC26A4基因编码的Pendrin蛋白主要表达在内耳和甲状腺[17]。因此，SLC26A4基因突变患者可以表现为典型LVAS，而部分LVAS患者在青春期后可能出现甲状腺肿，即由儿童期的"拟"大前庭水管综合征的诊断变更为PDS。国际上认为LVAS和PDS实质上是同一类疾病，只是在不同年龄阶段的表型不同[5,17]。本例4岁患儿明确为SLC26A4基因突变，住院期间对甲状腺功能评估未见明显异常，因此现阶段不考虑PDS诊断。但患儿成长过程中，建议每两年评估甲状腺功能状态，以早期发现及时治疗。此外，患儿明确为常染色体隐性遗传性疾病，父母为SLC26A4致病突变携带者，该家庭再生育疾病的发生风险较高（约25%），如有再育计划，孕前及产前的遗传咨询指导很重要。
大前庭水管扩大是较常见的内耳畸形，除了LVAS和PDS患者，在鳃-耳-肾综合征、Waardenburg综合征、耳聋伴远端肾小管酸中毒患者的表型中也有报道[17]。本例患儿除了典型的大前庭水管综合征还伴有兽皮痣，这种新的"耳聋-皮肤色素沉着综合征"既往未见报道。兽皮痣的发生罕见，新生儿发生率<1:20 000，而"外衣样"（garment-like）兽皮痣更为罕见（<1:500 000），且相关报道也无听力学方面的描述[11,16]。研究表明皮肤黑色素细胞和内耳黑色素细胞间存在相关性，内耳黑色素细胞在耳蜗内电位的形成中起重要作用，内耳的血管纹、前庭阶、前庭膜、耳蜗轴、椭圆囊、球囊等均存在黑色素细胞[18]。有意思的是，近期研究发现Slc26a4-/-小鼠无甲状腺异常，但在血管纹的色素沉着比Slc26a4+/+小鼠更明显[19]。本文报道的患儿SLC26A4基因的第6外显子存在c.754T>C（p.Ser252Pro）纯合错义突变，该变异位点在GnomAD数据库中东亚人群的携带率0.000054（1/18394），在SLC26A4基因与表型的相关文献中报道不足十篇，且主要是来自非综合性耳聋患者的基因检测结果。我们推测SLC26A4基因的表型谱有可能受限于既往研究对象表型的限制，而c.754T>C突变位点相对罕见，因此目前对于SLC26A4不同突变基因型的表型谱认识可能尚不全面。我们首次报道一例大前庭水管综合征伴有罕见兽皮痣的患者临床特征，除了增加SLC26A4可能相关的表型谱外，也提示专科医生留意临床细节、挖掘相关的临床表征，以增加我们对基因相关表型谱的更多认识，有助于有效的遗传咨询。
所有作者均声明本研究不存在利益冲突
