马春娅; 罗圆圆; 付丽辉; 于洋; 汪德清

doi:10.3760/cma.j.cmcr.2022.e01219

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• 病例报告 •

罕见抗-Ku致迟发型溶血性输血反应一例

中国临床案例成果数据库, 2022,04(1) : E01219-E01219. DOI: 10.3760/cma.j.cmcr.2022.e01219

摘要

病史摘要

患者，女性，66岁，汉族，因卵巢癌复发入院，有二十余年不明原因贫血史，近十余年无贫血，孕4产4，否认输血史。本次住院输血前检查血型A型RhD阳性，意外抗体筛查弱阳性。

症状体征

患者输注红细胞后出现不明原因贫血，血红蛋白从122g/L进行性下降至88g/L。

诊断方法

意外抗体筛查由弱阳性转为强阳性，直接抗人球蛋白阳性，交叉配血主侧不合，Kell血型分型为罕见的K₀表型，体内产生抗- Ku抗体。

治疗方法

考虑患者贫血由迟发性溶血性输血反应引起，应用丙种球蛋白和TPO对症治疗。

临床转归

患者对症治疗后控制血管外溶血有效，贫血逐步纠正，出院时血红蛋白回升至105g/L。

适合阅读人群

输血科；血液科；妇产科；肾科

引用本文: 马春娅, 罗圆圆, 付丽辉, 等. 罕见抗-Ku致迟发型溶血性输血反应一例 [J/OL] . 中国临床案例成果数据库, 2022, 04(1) : E01219-E01219. DOI: 10.3760/cma.j.cmcr.2022.e01219.

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迟发性溶血性输血反应(Delayed hemolytic transfusion reaction, DHTR)是指发生在输血结束后24 h至28 d的溶血性输血反应^[1]，主要以输血后不明原因发热、轻度黄疸、血红蛋白（Hemoglobin ，Hb）未升高甚至降低为主要临床表现，容易被临床忽视。我们报道1例罕见的K₀血型患者产生高频抗原抗体抗-Ku导致迟发性溶血性输血反应致配血困难的案例，旨在提高输血科和临床医生对稀有血型和迟发性溶血性输血反应的认识。

临床资料

一、一般资料

患者，女性，66岁，汉族，因卵巢癌术后复发入院。患者2年前行经阴道全子宫及双侧附件切除术，术后病理回报左卵巢低-中分化浆液性乳头状腺癌。于术后半月开始行8次化疗。此次复查，盆腔CT提示盆腔占位性病变，考虑为卵巢癌术后复发，收治入院拟行进一步治疗。患者有糖尿病史15年，长期口服糖适平30mg/日，有二十余年不明原因贫血史，近十余年无贫血，孕4产4，否认肝炎、结核、疟疾病史，否认高血压、心脏病、脑血管病、外伤、输血史，对银杏莫达、天麻过敏，否认食物过敏史。个人史及家族史无殊。此次住院期间因化疗及手术两次输注红细胞后出现不明原因贫血，意外抗体筛查弱阳性转为强阳性，交叉配血不合，主侧强阳性，无法找到相合血液，实验室检测提示患者存在高频抗原抗体所致的迟发性溶血性输血反应。

二、检查

2.1　输血相容性检测：

入院第5天患者输血前检测血型A型，RhD阳性，意外抗体筛查弱阳性（+/-），交叉配血主次侧均相合。入院第10天患者血型A型，RhD阳性，意外抗体筛查弱阳性，交叉配血主侧阴性，次侧阳性，直接抗人球蛋白试验（DAT）弱阳性（+/-）。入院第14天（距第一次输血8天），意外抗体由弱阳性转为强阳性（4+），且意外抗体干扰血型鉴定反定型，出现ABO正反定型不一致，正定型为A型，反定型Ac、Bc均凝集，DAT强阳性3+，具体检测结果详见表1。入院后第5天和第10天行抗体鉴定，因抗体强度较弱无法明确其特异性，入院后第14天抗体鉴定，患者血浆在盐水介质和抗人球介质中与谱细胞均发生凝集，与0.2mol/L DTT处理后的谱细胞不反应，2-Me处理后患者血浆与所有谱细胞均发生凝集，经鉴定患者体内存在自身抗体合并高频抗原抗体抗-Ku，抗体鉴定反应格局详见表2。患者Kell血型鉴定K-k-Kp（a-b-），为罕见的K₀表型。

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表1

血型鉴定及意外抗体筛查检测结果

表1

血型鉴定及意外抗体筛查检测结果

检测时间	检测方法	血型鉴定							意外抗体筛查			自身对照	DAT
检测时间	检测方法	抗A	抗B	抗D	Ac	Bc	Oc	Ctrl	Ⅰ	Ⅱ	Ⅲ	自身对照	DAT
1#	柱凝集/IAT法	4+	0	4+	0	3+	/	0	+/-	0	0	0	0
1#	盐水法	4+	0	4+	0	3+	0	/	0	0	0	0	/
2#	柱凝集/IAT法	4+	0	4+	0	3+	/	0	+/-	0	0	0	+/-
2#	盐水法	4+	0	4+	0	3+	0	/	0	0	0	0	/
3#	柱凝集/IAT法	4+	0	4+	3+	3+	/	0	3+	3+	3+	2+	3+
3#	盐水法	4+	0	4+	3+	3+	2+	/	2+	2+	2+	0	/
4#	柱凝集/IAT法	4+	0	4+	-	4+	/	0	3+	3+	2+	0	-
4#	盐水法	4+	0	4+	-	4+	0	/	+/-	+^s	+	0	/

注：1#：入院第5天；2#：入院第10天；3#：入院第14天；4#：第4个月复查。柱凝集/IAT法：血型鉴定应用柱凝集法，意外抗体筛查应用柱凝集抗人球蛋白法。

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表2

抗体鉴定结果格局表

表2

抗体鉴定结果格局表

序号	Rh-Hr								Kell						Duffy		Kidd		Lewis		P	MNS				Luther		Xg	1#	2#
序号	C	D	E	c	e	C^w	f	v	K	k	Kp^a	Kp^b	Js^a	Js^b	Fy^a	Fy^b	Jk^a	Jk^b	Le^a	Le^b	P₁	M	N	S	s	Lu^a	Lu^b	Xg^a	IAT	IS	IAT	IAT*	IAT**
1	+	+	0	0	+	+	/	/	0	+	0	+	0	+	+	+	+	+	0	+	0	+	0	+	0	0	+	0	+/-	3+	3+	3+	0
2	+	+	0	0	+	0	/	/	0	+	0	+	/	+	+	0	0	+	+	0	0	+	0	0	+	0	+	+	+/-	3+	3+	3+	0
3	0	+	+	+	0	0	/	/	+	+	0	+	0	+	0	+	+	0	+	0	0	0	0	0	+	0	+	0	0	3+	4+	4+	0
4	0	+	0	+	+	0	/	/	0	+	0	+	0	+	0	+	0	+	0	+	+	+	+	+	0	0	+	+	0	3+	3+	3+	0
5	+	0	0	0	+	0	/	/	0	+	0	+	/	+	0	+	+	0	0	+	+	0	+	0	+	0	+	0	0	3+	3+	3+	0
6	0	0	+	+	+	0	/	/	+	+	0	+	0	+	+	+	+	+	0	0	0	+	+	+	0	0	+	+	+/-	3+	4+	4+	0
7	0	0	0	+	+	0	/	/	0	0	0	+	0	+	+	+	+	0	+	+	+	+	0	+	+	0	+	+	0	3+	3+	3+	0
8	0	0	0	+	+	0	/	/	0	+	+	+	0	+	0	+	+	0	0	+	0	+	+	+	+	0	+	+	0	3+	3+	3+	0
9	0	0	0	+	+	0	/	/	0	+	0	+	0	+	+	+	0	+	0	+	+	+	+	+	+	+	+	+	+/-	3+	3+	2+	0
10	0	0	0	+	+	0	/	/	0	+	0	+	0	+	+	0	+	0	0	+	+	0	0	+	+	+	+	+	0	3+	3+	3+	0
11	+	+	+	0	+	0	/	/	0	+	0	+	/	+	0	+	+	0	0	+	w	+	+	+	0	0	+	0	0	3+	3+	3+	0
12	w	+	+	+	0	0	/	/	0	+	0	+	/	+	+	0	0	+	0	+	+	+	0	+	+	0	+	0	0	3+	3+	3+	0
13	0	0	+	+	0	0	/	/	0	+	0	+	/	+	+	+	0	+	0	+	+	+	+	+	+	0	+	+	0	3+	3+	2+	0
14	0	0	0	+	+	0	/	/	0	+	+	+	0	+	0	+	+	0	0	0	+	0	+	+	+	+	+	+	0	3+	3+	2+	0
15	00	+	+	+	0	0	/	/	0	+	0	+	/	+	+	+	+	+	0	+	+	+	+	0	0	0	+	+	0	3+	2+	2+	0
16	0	0	0	+	+	0	/	/	+	+	0	+	0	+	0	+	+	0	0	+	+	+	+	+	+	0	+	+	0	3+	4+	4+	0

注：1#：入院第5天和入院第10天；2#：入院第14天。IS：盐水法；IAT：间接抗人球蛋白实验；IAT*2-Me处理血浆后间接抗人球蛋白实验；IAT**DTT处理谱细胞后间接抗人球蛋白实验。

2.2　实验室检查指标：

患者输血前血红蛋白（Hb）76g/L，白细胞计数（WBC）2.08×10⁹/L，血小板计数（PLT）152×10⁹/L，丙氨酸氨基转移酶（ALT）8.0U/L，天冬氨酸氨基转移酶（AST）9.2U/L，总胆红素（TBIL）7.4μmol/L（参考值0~21.0μmol/L），直接胆红素（CB）2.8 μmol/L（参考值0~8.6μmol/L），间接胆红素（UCB）3.6μmol/L（参考值0-12.4μmol/L），乳酸脱氢酶（LDH）173.4U/L（参考范围40~250U/L）。第二次输血后出现不明原因Hb下降，最低降至78g/L，详见图1；溶血指标轻度上升，TBIL最高至15μmol/L，UCB最高至10.2μmol/L，LDH最高至209.3U/L，胆红素检测指标详见图2。

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图1

患者输血前后血红蛋白检测结果

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图1

患者输血前后血红蛋白检测结果

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图2

患者输血前后胆红素检测结果

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图2

患者输血前后胆红素检测结果

三、诊断与鉴别诊断

患者本次住院共输注红细胞2次，第一次为入院后第6天，输注红细胞4U，输血后Hb由76g/L上升至104g/L；入院第10天手术备血，输血前检测意外抗体检测仍为弱阳性，但DAT出现弱阳性（+/-），交叉配血出现次侧不相合，该血清学改变提示患者红细胞可能被意外抗体致敏；入院后第11天患者手术，术中输注红细胞4U，术后回病房输注红细胞2U，次日复查Hb达122g/L；入院后第14天（术后第3天）患者在术后无明显出血的情况下，出现不明原因Hb下降至108g/L，当日检测发现意外抗体强阳性（抗人球蛋白法和盐水法均为阳性），经鉴定患者为罕见的K₀血型，产生自身抗体合并高频抗原抗体，DAT强阳性，交叉配血主次侧均不相合，至入院后第21天，Hb下降至88g/L。结合该患者有4次孕产史、血清学改变以及实验室检测指标，诊断患者因输血产生回忆性抗体导致DHTR。

四、治疗

由于患者为罕见的K₀血型，此次因输血产生自身抗体合并高频抗原抗体，无法为其找到相合血液，且处于DHTR状态，于入院第15天开始静脉输注丙种球蛋白10g/d封闭抗体，皮下注射重组人促红素注射液（TPO）2wU/d动员机体造血，以控制溶血并尽快纠正贫血。

五、治疗结果、随访及转归

患者住院27天，住院期间因化疗和手术输注红细胞10U后发生DHTR，发现后及时治疗干预，总胆红素和间接胆红素虽有轻度上升，但均在正常参考范围内，溶血控制良好；同时应用TPO纠正贫血，出院时Hb由最低时的88g/L逐步回升至为105g/L，康复出院。

讨论

DHTR的发病机制为患者因输血、妊娠等免疫刺激产生针对红细胞抗原的意外抗体，当再次接触该抗原阳性的红细胞时，机体产生回忆性免疫应答，导致红细胞裂解或清除加速，常由IgG抗体引起，多为血管外溶血，最常见于Rh血型不相容输血^[1]，由于部分患者溶血反应发生较迟或症状不明显，易被临床忽视，多由输血科实验室血清学检测发现而明确诊断。

回顾性分析本例患者为老年女性，因4次孕产史产生意外抗体，患者长期未再接受其他免疫刺激，抗体强度逐渐衰减，入院时其意外抗体筛查仅为弱阳性。由于抗体很弱实验室未能明确抗体特异性，仅能通过盲配选择交叉配血相合的红细胞输血。患者两次输血后实验室检查较前两次发生显著变化，抗体强度转为强阳性、DAT强阳性，交叉配血不合，提示患者发生DHTR。对于DHTR患者配血应明确抗体特异性并筛选对应抗原阴性的红细胞输血，但是该患者在抗体鉴定时从最初认为其为普通的意外抗体，到后来发现其血浆与所有的谱细胞均发生凝集反应，反应格局与Kell血型系统相关，我们再次尝试盲配不能为其找到相合血液，提示该抗体可能为高频抗原抗体。高频抗原是指几乎在所有的调查人群中都有这种抗原，鉴定高频抗原抗体特异性，可以用该抗原表型为阴性的红细胞鉴定，但K₀表型红细胞难以获得，因此我们利用Kell抗原可被DTT破坏的特点^[2]，将谱细胞用DTT处理后作为K₀细胞代替品与患者血浆反应结果为阴性，说明该高频抗原抗体为抗-Ku。另一方面也可从患者红细胞抗原研究，应用特异性抗体血清来鉴定患者红细胞表型。本例患者在输血4个月后DAT转为阴性，应用抗-K、抗-k、抗-Kpa和抗-Kpb单克隆稀有试剂血清鉴定其Kell系统血清学表型为K-k-Kp(a-b-)，为罕见的K₀表型，才得以明确患者因产生高频抗-Ku抗体导致配血困难发生DHTR。

Kell血型系统于1946年首次被发现，由36个抗原组成，位于红细胞膜糖抗原CD238，Kell血型抗原对木瓜酶、无花果酶和胰酶不敏感，可以被巯基试剂如0.2mol/L DTT和pH8.0的2-AET破坏，Kell血型系统抗体可以导致溶血性输血反应和新生儿溶血病^[2,3]。1957年Chown等首次报道了一种Kell抗原缺失的罕见表型K-k-Kp(a-b-)，被称为Kell_null（K₀）表型^[4]，该表型患者极易因输血产生抗-Ku抗体，该抗体除与K₀表型红细胞不反应外，和所有红细胞均发生凝集。K₀表型个体多因为抗-Ku抗体被发现^[5,6]。本例的特殊之处在于患者为罕见的K₀表型，因妊娠和输血产生高频抗原抗体抗-Ku并引起DHTR。K₀表型在亚洲极其罕见，中国人群的表达频率仅为0.00228%~0.000415%，故选择K₀表型红细胞输血的可行性非常低^[7,8]。患者在抗-Ku抗体强度很低时短期大量输注红细胞共计10U，虽然术后Hb进行性下降，但由于其Hb处于相对较高水平，且DHTR发现及时，并立即应用丙种球蛋白和TPO干预，有效控制了患者血管外溶血的进展并纠正了贫血，预后良好。

稀有血型产生高频抗原抗体患者输血是临床输血工作的一大难题，尤其这种罕见血型，筛查与其血型一致的献血者极其困难，此类患者输血一般通过自体输血、家庭成员筛选、稀有血型库筛选或应用输血替代疗法。本例患者提示我们处理罕见稀有血型患者输血时，在无法找到相合血液的情况下，可应用TPO作为替代治疗方案。如果因手术、抢救等情况不得不输血时，可经输血科评估抗体强度，如抗体强度较弱时可一次性短期输注足量红细胞，后期通过监测溶血指标和对症处理溶血，可一定程度上保障患者输血安全。

利益冲突

利益冲突声明

所有作者均声明本研究不存在利益冲突

参考文献

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贡献者信息

马春娅