患者58岁女性，因间歇性剧烈上腹绞痛、癫痫发作二十余年入院，规律服用卡马西平，症状部分缓解，1年前开始出现腹胀、全身多发水肿伴胸闷、气短、夜间不能平卧等症状，并进行性加重。
患者20年前出现间歇性上腹剧烈绞痛、癫痫发作；1年前出现腹胀、双下肢水肿伴胸闷、气短、夜间不能平卧并进行性加重，且进一步出现腰骶部、左上肢水肿；颜面部散在分布的直径1~3mm的血管纤维瘤，背部近左上肢及左腋下处皮肤可见色素脱失斑，双足趾甲内卷、断裂，甲缝可见数枚直径2~7mm大小纤维瘤；住院期间无明显诱因新发房颤。
体格检查发现皮肤血管纤维瘤、色素脱失斑和趾甲纤维瘤，左上肢、腰骶部及双下肢水肿；头颅磁共振和CT示双侧脑实质及侧脑室管膜下多发结节状钙化灶；心脏彩超示三尖瓣四叶瓣畸形、三尖瓣重度关闭不全；腹部彩超和CT示肾脏结构紊乱，考虑为多发平滑肌血管脂肪瘤，合并大量腹腔积液；血常规和血涂片示血三系减少；基因检测明确TSC2基因突变。
予依维莫司治疗TSC原发疾病，卡马西平联合左乙拉西坦控制癫痫发作，间断引流腹水，适度利尿，转复房颤，控制心率，积极纠正贫血，并辅以对症支持治疗。
患者腹痛、抽搐发作频率明显减少，腹胀、呼吸困难症状基本消失，全身多发水肿基本缓解。
泌尿外科；神经科；心内科；心血管外科
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结节性硬化症（tuberous sclerosis complex，TSC）是一种罕见的遗传性疾病，由TSC1或TSC2基因突变引起，该病可累及全身多器官和系统，包括大脑、皮肤、眼睛、肾脏和肝脏等，典型表现为面部血管纤维瘤、癫痫发作和智能减退[1，2]。我们报道1例以上腹剧烈绞痛、癫痫发作为首发表现，同时合并有三尖瓣四叶瓣畸形、三尖瓣重度反流、右心功能不全、肝脏及肾脏多发血管平滑肌脂肪瘤、门脉高压、脾功能亢进、全血细胞减少、腹盆腔积液和全身多发水肿的复杂性TSC病例，旨在提高对本病的认识，为本病的诊治提供参考。
患者58岁女性，20余年前开始出现间歇性上腹部剧烈绞痛，随之出现双手握拳、双上肢不自主抽动、口吐白沫伴头晕、头痛以及大小便失禁等症状，发作期间无意识丧失，可正常应答，持续5~20 min可自行缓解，每天发作5~6次，15年前开始规律服用卡马西平，发作时间稍缩短，发作频率减少至2~4次/d，6年前发作频率开始逐渐减少至10~20次/月，发作时间5~10 min，1年前患者开始出现腹胀和双下肢凹陷性水肿，于当地医院诊治，症状未见缓解，患者腹胀、双下肢水肿加重并进一步出现腰骶部、左上肢水肿以及胸闷、气短、夜间不能平卧等症状。为求进一步诊治，2021年6月就诊于我院，查体发现该患者颜面部散在分布的直径1~3mm的血管纤维瘤，背部近左上肢及左腋下处皮肤可见色素脱失斑，双足趾甲内卷、断裂，甲缝可见数枚直径2~7mm大小纤维瘤，皮肤损害以面部和双足趾明显（图1），颈静脉怒张，胸廓前后径增大，双肺呼吸音稍粗，未闻及啰音，心界扩大，心率72次/min，心律齐，三尖瓣听诊区可闻及4级收缩期杂音。腹部膨隆，下腹部可见腹壁静脉曲张，方向自上而下，腹软，无压痛及反跳痛，肝脾触诊不满意，移动性浊音阳性。左上肢、腰骶部及双下肢重度凹性水肿。彩超提示大量腹水，予急诊行腹腔穿刺引流腹水。
完善头部平扫CT提示双侧脑实质及侧脑室管膜下多发结节状钙化灶（图2 A、B），MRI提示双侧脑实质及脑室室管膜下多处异常信号灶。胸腹盆平扫CT提示心影明显增大，心包积液；腹盆腔大量积液；肝脏多发低密度影，门脉增宽，脾脏增大（图2C-D）；双肾正常结构消失，密度混杂（图2E、F），结合患者当地医院腹部增强CT，患者肝脏、肾脏考虑为多发平滑肌血管脂肪瘤。患者血常规提示全血细胞减少；心电图示不完全性右束支传导阻滞；超声心动图发现三尖瓣四叶瓣畸形、三尖瓣瓣环扩张、三尖瓣重度关闭不全，因患者无法耐受未能进一步完善心肌灌注延迟成像动态MRI；为明确全血细胞减少的原因，完善骨髓穿刺，骨髓涂片提示红系中、晚幼红细胞比例增高，可见大红细胞。胃镜检查未见食管、胃底静脉曲张。基因检测明确TSC2基因变异。患者育有3女，其中1女具有类似的面部血管纤维瘤、足趾纤维瘤和癫痫症状。
体格检查发现皮肤血管纤维瘤、色素脱失斑和趾甲纤维瘤，左上肢、腰骶部及双下肢水肿；头颅磁共振和CT示双侧脑实质及侧脑室管膜下多发结节状钙化灶；心脏彩超示三尖瓣四叶瓣畸形、三尖瓣重度关闭不全；腹部彩超和CT示肾脏结构紊乱，考虑为多发平滑肌血管脂肪瘤，合并大量腹腔积液；血常规和血涂片示血三系减少；基因检测明确TSC2基因突变。
患者TSC诊断明确，合并全身多系统损害，结合我院神经内科、普通内科、心内科、肾内科、泌尿外科、心血管外科、皮肤科等多科室会诊意见，全面评估病情后，予口服依维莫司常规起始剂量半量（5mg）治疗TSC原发病，监测雷帕霉素血药浓度及血常规、肝肾功等指标，警惕药物相关不良反应。癫痫发作予卡马西平联合左乙拉西坦控制，监测血药浓度和肝肾功能，若癫痫持续时间超过5min，静脉推注力月西控制癫痫发作，避免刺激因素。患者三尖瓣器质性病变，继发三尖瓣关闭不全和重度反流，引起肝后梗阻，同时合并TSC相关肝脏多发平滑肌血管脂肪瘤，考虑门脉高压为肝实质及肝后性因素共同作用所致，因而三尖瓣瓣四叶瓣畸形矫正手术可能无法完全改善患者相关症状，且患者基础状态较差，暂不予考虑。联合使用螺内酯、呋塞米利尿，减少腹水生成，改善全身水肿状态，为避免血钾过高，后期调整为仅用呋塞米利尿。间断引流腹水，精细容量管理，维持水、电解质平衡。全血细胞减少，考虑为肾脏病变、脾亢功能亢进、维生素B12减少等因素共同所致，积极营养支持和纠正贫血，补充维生素B12，左心增大亦考虑与贫血所引起的全身高动力状态相关。患者治疗期间发生房颤，口服倍他洛克和静推西地兰均未能转复房颤，遂予胺碘酮泵入、地高辛口服，控制心率在60-80次/分。经住院综合治疗1月余，患者腹痛伴抽搐发作频率明显减少，腹胀及呼吸困难症状基本缓解，左上肢、腰骶部及双下肢水肿明显好转。
出院后继续口服依维莫司，卡马西平+左乙拉西坦抗癫痫，呋塞米利尿，地高辛控制心率，积极纠正贫血，加强营养支持，避免剧烈运动及过度劳累。随访3月，患者一般情况可，腹痛、抽搐偶尔发作，左上肢、腰骶部及双下肢水肿完全缓解，无腹胀及呼吸困难，无心慌、心悸，未诉其他特殊不适。
本案例患者病程长，病因罕见，以结节性硬化症（TSC）为原发疾病，多器官受损，病情复杂，病情严重。根据2012年国际结节性硬化症共识会议修订的诊断标准[3]，该患者目前具备结节性硬化症的5个主要特征：1）色素脱失斑；2）面部血管纤维瘤；3）指/趾甲纤维瘤；4）室管膜下结节；5）肾血管平滑肌脂肪瘤；以及1个次要特征：非肾脏错构瘤。基因检测进一步明确TSC2基因存在突变。
首先，该患者以反复剧烈上腹绞痛和癫痫发作为首发症状，虽然癫痫发作是TSC最常见和最显著的特征之一，但TSC患者罕见有腹痛症状，且该患者腹痛与癫痫发作往往同时发生，由此可见腹痛与TSC相关癫痫之间密切相关。此外，患者虽腹痛明显，但查体却发现腹软、无压痛及反跳痛，表现为典型的症状重，体征轻的特点。在癫痫疾病中，有一类罕见的特殊类型的癫痫即腹型癫痫，以腹部疼痛为主要症状，可伴有抽搐、晕厥等，脑电图有助于确诊该疾病，但腹型癫痫少有口吐白沫和大小便失禁症状[4, 5]。我们在中国知网、万方数据库、维普网、Web of Science、Elsevier和PubMed等国内外数据库查阅了相关文献，目前暂未见TSC相关腹型癫痫的报道。TSC能否引起腹型癫痫有待进一步的研究来明确。
心脏横纹肌瘤是儿童期TSC的重要特征之一，50%以上的儿童TSC患者存在心脏横纹肌瘤，因瘤体位置不同可导致相应的症状，如心律失常、心脏瓣膜阻塞或关闭不全、心力衰竭等，但大多数患者的心脏横纹肌瘤具有自行消退倾向，可部分或完全消退[6, 7]。在本案例中，患者心脏彩超虽未见横纹肌瘤，但发现三尖瓣四叶瓣畸形和三尖瓣关闭不全。四叶瓣畸形在临床诊疗中非常罕见，尤其是三尖瓣四叶瓣畸形，多为尸检或解剖发现，且尸检或解剖所发现的四叶瓣，多由三叶瓣和附属小叶构成，通常不会引起明显的血流动力学改变[8, 9]，与临床影像学所发现的四叶瓣并不完全相同[10]。在本案例中，患者三尖瓣四叶瓣畸形引起了三尖瓣反流，进一步导致了右心功能不全。三尖瓣四叶瓣畸形是否与TSC有关，目前暂不明确，但TSC相关心脏横纹肌瘤患者常合并有先天性心脏病，如动脉导管未闭、房间隔缺损、室间隔缺损、卵圆孔未闭等[6]。因而，我们合理推测，该患者的三尖瓣四叶瓣畸形可能与TSC相关心脏横纹肌瘤或畸形存在一定的关联。此外，虽然TSC患者的心脏横纹肌瘤可部分或完全消退，但心脏传导异常可持续存在[11, 12]。本案例中，患者存在不完全性右束支传导阻滞，在院期间发生房颤，房颤的发生可能与三尖瓣四叶瓣畸形、三尖瓣重度反流、右心功能不全以及TSC所致的心脏传导异常等多种因素相关。
全血细胞减少减少是该案例的另一个显著特点。Tashiro M等人曾报道了一例出现全血细胞减少的TSC患者，该TSC患者同时被诊断出脾功能亢进，作者认为患者全血细胞减少可能为TSC所致造血异常和脾功能亢进共同所致[13]。张雪等人则在一例TSC患者中发现红细胞减少和重度缺铁性贫血贫血[14]。在我们的案例中，患者同样出现了全血细胞减少和贫血，考虑与脾功能亢进、TSC原发病本身、TSC相关肾脏病变相关。一方面，TSC可能引起造血系统异常，从而导致三系减少。在TSC疾病中，常常存在TSC1或TSC2突变，从而导致哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)通路过度活化。有研究表明，mTOR通路的过度激活会加速造血干细胞的衰老[15]，引起造血功能的异常。且有研究进一步证实，在老鼠动物模型上应用mTOR抑制剂后，不仅延长了小鼠的寿命，而且修复了造血干细胞的自我更新能力[16, 17]。另一方面，TSC相关肾脏病变可导致肾功能恶化，从而发生肾性贫血，表现为红细胞减少和血红蛋白降低。此外，脾功能亢进是否与TSC存在关联尚不明确，Tashiro M等人的报道中患者无门脉高压，脾功能的病因未能明确。而在我们的案例中，虽然腹部彩超提示门静脉、脾静脉增宽，但血流通畅，且胃镜检查未见食管、胃底静脉曲张，由此推测脾脏增大、脾功能亢进可能并非完全由于门脉高压所致，因而脾功能亢进与TSC的关系有待进一步的研究来阐述。
肾血管平滑肌脂肪瘤是TSC患者最常见的肾脏病变，有文献报道高达80%的成年TSC患者可出现肾血管平滑肌脂肪瘤，常为双侧、多发病变，可导致慢性肾脏疾病和肾内出血，是成年TSC患者致死最常见的原因[18，19，20]。因而，成年TSC患者需要重点关注肾脏血管平滑肌瘤，需警惕肾脏血管平滑肌瘤破裂出血和肾功能持续恶化。依维莫司作为mTOR抑制剂，已被批准用于TSC相关癫痫部分发作的治疗，且被证实能改善室管膜下巨细胞星形细胞瘤和肾血管平滑肌脂肪瘤，为TSC提供了一种潜在的多系统疗法[21]。国内的相关临床研究进一步表明中国TSC相关的肾血管平滑肌瘤患者对依维莫司具有良好的耐受性，且依维莫司在缩小肿瘤体积方面具有良好的治疗效果和前景，并能有效改善患者的肺功能和皮肤病变，推荐TSC患者长期服用依维莫司[22]。由此可见，依维莫司是目前治疗TSC相对安全有效的方式，可改善TSC全身多系统病变。在本案例中，患者口服依维莫司常规剂量半量，配合其他相应的治疗，病情得到了有效控制和缓解。
所有作者均声明本研究不存在利益冲突
