自幼有不明原因贫血及溶血表现，并伴智力运动发育落后，此次急性病程表现为缺血性脑卒中入院。
贫血貌，轻度黄疸，肝脾大，右侧中枢性面瘫，右侧轻偏瘫，肌张力升高，锥体束阳性。
血液学相关检查、头颅影像学等神经系统相关检查结合基因检查。
抗凝，输注悬浮红细胞；早期康复，神经保护对症支持处理。
急性神经损害表现基本恢复正常，仍持续贫血，正评估脾切除及脑外科手术。
神经内科；血液科；神经外科
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烟雾病是一种病因不明的、以双侧颈内动脉末端及大脑前动脉、大脑中动脉起始部慢性进行性狭窄或闭塞为特征，并继发颅底异常血管网形成的一种脑血管疾病。烟雾综合征是指表现为颈内动脉末端狭窄或闭塞，或合并大脑前动脉和（或）大脑中动脉起始部出现异常血管网并伴有一种以上基础疾病的一组疾病，又称为类烟雾综合征。烟雾病和烟雾综合征都是罕见疾病，70%~80%的患有此类疾病的患者可能罹患短暂性脑缺血发作（Transient ischemic attack,TIA）、脑梗死或自发性颅内出血[1,2]。本文报道了一个11岁男孩，患有遗传性球形细胞增多症，突然出现缺血性脑卒中表现，后续磁共振成像显示为典型的烟雾病影像学改变。这是国内首例文献报道的遗传性球形红细胞增多症共患烟雾综合征，同时本文也对该病做了系统的文献回顾。
患儿，男，11岁，四川籍，因"突发口角右侧歪斜、左侧肢体无力3 d"入院。入院前3天，晨起后突发左侧上下肢无力，伴口角右侧歪斜，流涎，咀嚼困难。无惊厥，无视听力障碍，无二便障碍，无感觉异常，无精神行为异常及不自主动作，无语言障碍加重，无发热及呼吸道、消化道症状，无皮肤瘀斑瘀点。病后及住院期间均有解茶色尿，黄疸加重表现。
患儿系G2P2，母孕期正常，足月顺产，出生时有可疑窒息史。9月抬头，13月坐，3岁走及说话，现上小学4年级，学习成绩差。生后第5天查胆红素为300+umol/L，当地医院蓝光治疗，此后黄疸常见。既往自新生儿期即诊断"新生儿贫血"，1+岁时曾因"贫血"在我院血液科住院，出院诊断为"溶血性贫血"，Hb30g/L~97g/L，平均3-4个月均需输"悬浮红细胞"1次，感冒后有面色苍白及黄疸加重伴茶色尿。因有自幼智力运动发育落后，在当地医院诊断为"脑性瘫痪"，一直未康复治疗。家族史：母亲自幼发现不明原因的贫血及脾大（图1）。
入院查体：体温36.4°C，心率85次/分，呼吸22次/分，血压96/55mmHg，体重32.5kg。发育迟滞面容，颜面部黄染伴中度贫血貌。心肺无异常，腹软，肝肋下3cm，剑下2cm，脾平脐，未见皮疹，无瘀斑瘀点，无异常皮肤及毛发生长。神经系统查体：神清，前额小，头围49cm，言语欠清，能听懂简单指令，剪刀步态，双侧眼睑闭合对称，额纹正常，双侧瞳孔等大等圆，直径约3.0 mm，对光反射灵敏，双侧眼球运动各方向自如，未见眼震，笑时左侧鼻唇沟稍变浅，口角歪向右侧，咽反射正常。左侧上下肢肌力四级，四肢肌张力增高，双手快速轮替笨拙，双膝反射++++，双侧踝阵挛阳性，双侧Babinski征（+）。
辅助检查：此次住院及2012年我院血液科住院期间血常规均提示贫血，部分可见红细胞大小不均（表1）；骨髓穿刺：溶血性贫血骨髓像；抗人球蛋白试验、G-6-PD活性、血液病染色体检查、地中海贫血基因、红细胞渗透脆性实验均阴性；外周血球形红细胞计数2%，椭圆形红细胞计数1%，血清结合珠蛋白<0.0583(0.3g/L~2.1 g/L)，铁蛋白>1500 （28mg/mL~365mg/mL）。自身抗体、血氨、乳酸、血糖、血脂、心肌酶谱、同型半胱氨酸：正常、血氨基酸及酯酰肉碱谱：丙酰肉碱及比值轻度升高，再次复查后正常。肝肾功能检查提示多次总胆红素均升高，未结合胆红素升高为主，余未见明显异常。心脏彩超：正常，腹部B超：2012年1月提示肝脾稍肿大；2021年7月提示肝稍肿大，脾脏肿大（左肋缘下6.6cm，长径16.8cm，4.7cm）胆囊腔内见腔内泥沙样结石。视频脑电图：清醒期：枕区优势不明显，双侧脑区不对称；左侧中央顶枕区可见7-9Hzθα混合活动阵发，右侧脑区（额、顶枕、后颞区为著）3-5Hzδθ混合活动阵发，未入睡且鉴于已诊断缺血性脑卒中，未行过度换气。
血常规
血常规
| WBC 4.6-11.9x109/L | PLT 100-446x109/L | RBC 4.3-5.7x109/L | HGB 120-158 g/L | MCV 77-92fL | MCH 26-33pg | MCHC 311-357 g/L | HCT 37%~47% | RET 0.005-0.015 | 红细胞镜检 | |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 2012年 | ||||||||||
| 1月12日 | 9.89 | 289 | 2.94 | 80 | 91.2 | 27.2 | 299 | 26.8 | 0.1 | 明显大小不均，个别细胞肿胀 |
| 1月17日 | 9.52 | 253 | 2.92 | 82 | 97.9 | 28.1 | 287 | 28.6 | 0.07 | 大小不均，中央苍白区扩大 |
| 2021年 | ||||||||||
| 7月7日 | 9.34 | 181 | 2.59 | 74 | 86.5 | 28.6 | 330 | 22.4 | 0.1 | |
| 7月9日 | 5.67 | 163 | 2.38 | 69 | 93.7 | 29 | 336 | 21.1 | - | |
| 7月21日 | 5.62 | 193 | 2.86 | 85 | 89.9 | 29.7 | 331 | 25.7 | - | |
头颅MRI平扫+增强提示右侧大脑顶颞叶、岛叶皮层广泛增厚，增强见明显强化（考虑脑缺血后遗并皮层灌注增强），双侧基底节及半卵圆中心见多点线状，小斑状异常信号（图2a-e）。头颅MRA：纵裂池见增多迂曲血管影，左侧大脑中动脉较细，远端分支少，右侧大脑中动脉M1，M2段近端未见显示，远端分支亦少，双侧基底节区及鞍上池可见杂乱小血管影，提示烟雾病（图2e-h）。家系全外显子+线粒体全基因组检查提示：ANK1基因c.5251dup(p.E1751Gfs*9)杂合子，遗传自母亲，对应疾病为遗传性球形红细胞增多症1型（PMID：18940465）。
患儿有生后起病，持续至今的输血依赖性贫血，且有感冒后更易出现的急性溶血发作和黄疸加重表现，伴肝脾肿大（脾大更为明显）以及色素性胆石症，基因检查提示ANK1c.5251dup(p.E1751Gfs*9)杂合子，遗传自具有相同症状的母亲，鉴于约15%遗传性球形红细胞增多症患者可有渗透脆性实验阴性，且极少部分患者外周血球形红细胞始终无法达到诊断标准，综合考虑其临床表现，除外自身免疫性溶血性贫血等其他鉴别诊断疾病，以及基因检查、家系表现可诊断遗传性球性红细胞增多症。既往有围生期可疑窒息，有自幼发育落后，查体有姿势异常及肌张力障碍，故可能存在脑性瘫痪。此次急性神经系统损害为卒中样起病，表现为右侧中枢性面瘫及右侧轻偏瘫，结合头颅影像学表现，可诊断为缺血性脑卒中及烟雾病，结合患儿存在遗传性球形红细胞增多症这一基础疾病，故最终诊断为遗传性球形红细胞增多症伴烟雾综合征。
入院给予阿司匹林、低分子肝素钙抗凝，输注悬浮红细胞纠正贫血，康复治疗改善神经功能。
出院后当地医院继续康复治疗，出院2个月后门诊随访，提示此次急性卒中所引起的偏瘫、面瘫表现已基本恢复正常，目前正评估脾切除术及烟雾病血管重建术。
文献回顾：通过pubmed检索到遗传性球形红细胞增多症共患烟雾综合征共6例，主要临床表现如表2所示。
文献回顾患者信息
文献回顾患者信息
| 患者编号 | 性别 | 地区 | 血液系统损害 | 神经系统损害 | 治疗 | 转归 | 作者 | ||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 表现 | 发病时间 | 表现 | 发病时间 | ||||||
| 1 | 男 | 不详 | 贫血、脾大 | 不详 | 卒中、TIA | 5岁 | 不详 | 不详 | Holz A ，1998 |
| 2 | 男 | 亚洲 | 贫血、溶血、脾大 | 新生儿 | 卒中、TIA | 3岁 | 切脾 | 5年无神经系统症状复发及影像学加重 | Yoichi T，2001 |
| 3 | 女 | 不详 | 贫血、溶血、脾大 | 1岁 | 卒中 | 5岁 | 切脾 | 不详 | Kasra K，2011 |
| 4 | 女 | 北非 | 贫血、溶血、脾大 | 婴儿期 | 卒中 | 5岁 | 切脾，输血 | 随访1年无神经系统症状复发 | Philippe V V,2011 |
| 5 | 男 | 不详 | 贫血、溶血、脾大 | 新生儿期 | 卒中 | 6岁 | 切脾，血管重建 | 遗留肢体瘫痪 | Eleanor G C，2017 |
| 6 | 女 | 不详 | 贫血、溶血、脾大 | 不详 | 卒中 | 5岁 | 切脾，输血 | 至9岁有1次卒中复发 | Umesh SU ，2018 |
| 7 | 男 | 中国 | 贫血、溶血、脾大 | 新生儿期 | 卒中、智力运动落后、肌张力障碍 | 11岁 | 输血 | 随访2+月神经功能恢复 | 本例 |
国内目前尚无遗传性球形红细胞增多症共患烟雾病患者的相关报道，国外有关该病的报道同样较少，且仅见个案报道[3,4,5,6,7,8]。本文详细描述了患者的临床表现，并进行了全面的文献回顾对遗传性球形红细胞增多症共患烟雾综合征的特点做出了初步的研究。该类疾病患者首先有血液系统疾病的基础，并常在学龄前期出现神经系统急性症状表现，神经系统表现以缺血性脑卒中最为常见，部分可见TIA。文献回顾发现，除了本例患者，其余患者均无智力运动发育落后表现，且单一的遗传性球形红细胞增多症或烟雾病也无法解释自幼出现的智力运动发育落后的神经系统表现，所以此例患者自幼出现的智力运动发育落后、肌张力障碍尚需进一步随访及更多病例的累积。众所周知，对于遗传性球形红细胞增多症，适时的脾脏切除是公认的最有效的治疗方法，但是脾切除后可能出现的血栓形成等并发症，也很可能会增加脑血管疾病的发生，尤其对于本身已经共患烟雾综合征的患者，这种危险尤为突出。但是通过文献回顾和来自于镰形红细胞贫血共患烟雾综合征的研究，脾切除并不会明显增加脑血管疾病发生的危险，所以对于此类病人，脾切除仍是首选的治疗方案[9,10]。此外，针对异常血管网的脑血管重建术也被推荐用于烟雾综合征的治疗[1,2,9]。
遗传性球形红细胞增多症共患烟雾综合征的原因尚不清楚。有动物实验发现遗传性球形细胞增多症小鼠，血栓或多组织梗死发生率高[3]。此外，更多的猜测来自于对镰形红细胞贫血共患烟雾综合征的研究，相关研究推测一方面贫血和红细胞形态异常可导致血流量增加，从而诱导内皮细胞增殖，导致血管闭塞；而反复的溶血也可导致血管内皮损伤并激活氧化损伤机制；此外，贫血和溶血所导致的慢性缺氧也可以诱发颅内血管侧枝发芽，以补偿供氧不足，以上因素共同作用，久而久之导致血管闭塞、狭窄以及异常血管网形成[3,4,5,6,7,8,9,10]。
本病例再次证实了遗传性球形红细胞贫血有共患烟雾综合征的可能性，鉴于此种情况甚为罕见，目前不主张对遗传性球形红细胞增多症的患者进行广泛的头颅血管畸形筛查。但是，在临床工作中，一方面神经内外科医师应该提高对烟雾病病因寻找的意识，警惕相关基础疾病的存在，以便更加合理地选择治疗方案；另一方面，血液科医师在遇到溶血性贫血患者出现神经系统症状时，也需要警惕烟雾综合征的可能。
所有作者均声明本研究不存在利益冲突
