患者，男性，35岁，主因"间断头痛伴呕吐1个月余"就诊。既往糖尿病2年，血压偏高1个月。
患者诉头痛、头晕，伴间断呕吐。体型偏胖，心肺腹正常。神志清楚，言语流利，高级智能正常。颅神经、肌力、肌张力、深浅感觉、共济运动均正常，病理征阴性，颈抵抗阳性。
患者脑脊液特殊细菌涂片检见新型隐球菌；隐球菌夹膜抗原阳性（+）综合患者症状、体征、实验室及影像学检查，隐球菌性脑膜炎诊断明确。
给予患者抗真菌治疗，抗感染过程中出现肝功能损害、肾功能损害、经外周静脉植入中心静脉导管（PICC）后血栓、继发性癫痫，遂同时给予患者保肝、保肾、纠正电解质紊乱、抗凝、抗癫痫等综合治疗。
患者目前症状完全消失，随访至今已5个月，可以正常生活、工作。
感染科；神经科
版权归中华医学会所有。本文为遵循CC-BY-NC-ND协议的开放获取文章。
新型隐球菌性脑膜炎（cryptococcal meningitis）是由新型隐球菌感染脑膜和（或）脑实质所致的中枢神经系统亚急性或慢性炎性疾病，多合并全身性基础病，预后严重，病死率高。常以间歇性头痛、恶心呕吐、低热、精神不振等非特异性症状起病，头痛渐加重转为持续性，严重者有不同程度意识障碍，伴脑神经受损，以视神经最常见。脑脊液培养、墨汁染色和/或隐球菌抗原检测明确诊断。我们报道1例糖尿病基础上的隐球菌性脑膜炎的诊治，旨在提高对本病的认识。
患者，男性，35岁，主因"间断头痛伴呕吐1个月余"于2019年11月收入我院神经内科。患者2019年10月16日开始无明显诱因出现头痛不适，伴头晕，坐下起立时头晕明显，头痛为阵发性，每次持续几分钟到十几分钟不等，休息可稍缓解，无视物旋转，无饮水呛咳及吞咽困难，无发热，言语流利，四肢活动正常，未在意。后症状逐渐加重，头痛持续时间较前长，程度较前剧烈，头痛难忍时呕吐，呕吐后头痛可稍缓解，门诊查头颅核磁、脑血管MRA、磁共振增强血管造影（CEMRA）、颅脑CT、心脏彩超均未见异常，给予甲钴胺、维生素B1、布洛芬等经验性治疗后症状缓解不明显。后头痛频次及程度均较前加重，呕吐较前频繁，非喷射性，呕吐物为胃内容物，呕吐后头痛可稍缓解，并出现一次意识丧失并摔倒，倒地后未见眼球凝视，肢体抽搐等症状，言语流利，四肢活动正常。既往糖尿病史，平素规律口服二甲双胍降糖，发病前1个月发现血压高，口服厄贝沙坦降压，无饲养鸽子等情况，生活环境无潮湿，无家族遗传史，无特殊化学品接触史。体格检查：生命体征平稳，体型肥胖，体重指数（BMI）31.7 kg/m2，全身皮肤、黏膜未见黄染及出血点，心肺腹未见异常。神志清楚，言语流利，高级智能正常。颅神经未见异常，四肢肌力、肌张力正常，共济运动稳准，深、浅感觉无减退。双侧生理反射存在，病理反射阴性。颈抵抗阳性，克氏征阴性，布氏征阴性。
2019年11月16日颅脑CT、头颅MRI及头颅弥散加权成像（DWI）均未见异常。2019年11月29日头颅静脉磁共振静脉血管成像（MRV）未见异常。全脑血管造影术：Ⅰ型主动脉弓；全脑血管未见异常。腰穿脑脊液侧压>400 mmH20（1 mmH2O=0.0098 kPa）（表1），脑脊液（CSF）蛋白0.88 g/L，白细胞计数124×106/L，CSF蛋白定性弱阳性（±）。2019年12月3日脑脊液特殊细菌涂片：检见新型隐球菌（图1）；隐球菌夹膜抗原阳性（+）；人免疫缺陷病毒抗体/抗原阴性。脑脊液真菌涂片未检见真菌孢子和菌丝。脑脊液结核菌涂片未检见抗酸杆菌。血常规：血小板计数587×109/L。尿粪常规、肝、肾功能+电解质（表2）、自身抗体全套、抗中性粒细胞抗体、结核杆菌DNA定量检测、血糖、T细胞亚群及绝对计数、B淋巴细胞分析、自身抗体全套、肝炎系列未见明显异常。
患者治疗过程中脑脊液实验室检查结果变化
患者治疗过程中脑脊液实验室检查结果变化
| 穿刺日期 | 脑脊液压力（mmH2O） | 白细胞（106/L） | CSF糖（mmol/L） | CSF氯化物（mmol/L） | CSF蛋白（g/L） | 隐球菌抗原 | 涂片 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 2019年11月29日 | >400 | 124 | 2.13 | 116 | 0.88 | — | — |
| 2019年12月3日 | 165 | 191 | 2.67 | 115 | 1.07 | （+） | 检见新生隐球菌 |
| 2019年12月9日 | 280 | 256 | 2.03 | 114 | 0.79 | — | — |
| 2019年12月20日 | 230 | — | — | — | — | — | 偶见隐球菌 |
| 2020年2月10日 | 155 | 14 | 4.46 | 123 | 0.60 | （+） | 检见新生隐球菌 |
| 2020年5月8日 | 260 | 4 | 2.70 | 130 | 0.91 | — | 未检见新型隐球菌 |
| 2020年8月20日 | 250 | 8 | 4.47 | 125 | 0.48 | — | — |
| 2020年9月27日 | 240 | 3 | 3.90 | 133 | 0.70 | — | 未检见新型隐球菌 |
| 2021年1月21日 | 240 | 1 | 7.00 | 126 | 0.48 | — | — |
| 2021年4月15日 | 200 | 3 | 4.49 | 124 | 0.44 | （-） | 未检见新型隐球菌 |
注：白细胞数参考值为（0~8）×106/L，脑脊液糖参考值为2.5~4.5 mmol/L，脑脊液氯参考值为111~128 mmol/L，脑脊液蛋白参考值为0.15~0.45 g/L，"—"为未查
患者治疗过程中肝功能、肾功能、电解质水平变化
患者治疗过程中肝功能、肾功能、电解质水平变化
| 检查日期 | 谷丙转氨酶（IU/L） | 谷草转氨酶（IU/L） | 谷酰转肽酶（IU/L） | 碱性磷酸酶（IU/L） | 尿素氮（mmol/L） | 血肌酐（umol/L） | 血钠（mmol/L） | 血钾（mmol/L） |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 2019年11月29日 | 24 | 15 | 47 | 99 | 8.60 | 88.10 | 131.6 | 3.9 |
| 2019年12月23日 | 15 | 14 | 103 | 97 | 7.60 | 119.30 | 136.5 | 4.1 |
| 2020年1月20日 | 15 | 12 | 112 | 96 | 14.20 | 113.94 | 144.2 | 3.5 |
| 2020年2月17日 | 56 | 41 | 55 | 300 | 17.20 | 112.76 | 144.8 | 3.0 |
| 2020年3月27日 | 13 | 17 | 201 | 130 | 16.20 | 182.75 | 129.1 | 4.2 |
| 2020年5月8日 | 20 | 33 | 958 | 127 | 5.00 | 72.17 | 142.9 | 3.5 |
| 2020年9月30日 | 13 | 14 | 88 | 117 | 7.50 | 131.40 | 140.8 | 3.0 |
| 2021年1月20日 | 52 | 31 | 104 | 120 | 5.10 | 87.23 | 137.2 | 3.7 |
| 2021年4月15日 | 16 | 14 | 50 | 109 | 5.80 | 77.50 | 134.1 | 4.6 |
| 参考值 | 9~50 | 15~40 | 10~60 | 45~125 | 3.1~9.5 | 57~111 | 137~147 | 3.5~5.5 |
根据患者症状、体征、结合脑脊液涂片检见新型隐球菌且隐球菌夹膜抗原阳性（+），确诊为隐球菌性脑膜炎。该病例需与结核性脑膜炎，囊虫性脑膜炎，脑膜癌病，化脓性脑膜炎，病毒性脑膜炎，脑炎，脑血管病等疾病进行鉴别。
给予患者两性霉素B脂质体（10 mg其起始逐渐加量至80 mg）+伏立康唑0.3 g 2次/d抗真菌治疗13周，于2020年3月换用伏立康唑0.2 g 2次/d+氟尿嘧啶9.5 g（每日分4次口服），后调整为规律口服伏立康唑0.2 g次/d+氟胞嘧啶8 g（每日分4次口服）。2020年5月复查脑脊液涂片示隐球菌阴性（表1）。2020年8月复查颅脑MRI显示新发病灶。2020年8月21日脑脊液病原微生物高通量基因检测示未检出明确致病原核微生物，未检出明确致病病毒，检出新型隐球菌，置信度中，特异序列数1个，遂调整治疗方案为伏立康唑0.4 g+氟胞嘧啶8 g+两性霉素B脂质体50 mg。2020年9月20日因肾功能损害（表2）停用两性霉素B脂质体，继续伏立康唑0.4 g+氟胞嘧啶8 g治疗至2020年12月复查好转后完全停药（表1）。抗真菌治疗同时给予患者抗癫痫、保肝、保肾、纠正电解质紊乱等综合治疗。
患者治疗过程中于2020年2月25日行急诊B超示左上肢PICC置管术后，左侧锁骨下静脉、及肱静脉内可见栓子回声，遂给予抗凝治疗。2020年9月25日复查双上肢静脉彩色多普勒超声示未见明确血栓。
治疗前后颅脑MRI变化：
1．颅脑MRI平扫（2019年11月29日）：未见异常。
2．颅脑MRI平扫+增强（2020年1月17日）：与2019年12月27日比较，新增右侧额叶异常信号影，考虑感染性病变，左侧顶叶及邻近脑沟异常影较前未见明显变化，多考虑感染性病变，请结合临床。
3．颅脑MRI平扫（2020年8月25日）：1.左侧顶枕叶局部脑沟变浅，皮髓质分解不清，较前未见明显变化（2020年3月18）2.左侧额顶枕叶皮层异常信号较前基本吸收；左侧基底节区异常信号，较前增多，请结合临床；3.左侧侧脑室后角旁异常强化信号，较前为新出现病灶。
4．颅脑MRI平扫（2021年1月28日）：1.左侧基底节区及放射冠异常信号，较前片（2020年10月13日）变化不著，左侧侧脑室后角异常强化结节，较前体积明显缩小。
5．颅脑平扫+增强MRI（2021年4月10日）：1.左侧侧脑室缺血灶；2.颅脑MR增强未见明显异常。
治疗前后头颅MRI对比图
患者目前症状完全消失，随访至今已5个月，可以正常生活、工作。
近年来对于包括免疫功能正常患者在内的非HIV/AIDS相关隐球菌性脑膜炎治疗，仍存在一定的争议。美国感染病学会（IDSA）在2010年重新修订的隐球菌病治疗指南中，推荐参照HIV/AIDS相关隐球菌性脑膜炎的治疗方案，即诱导期首选两性霉素B 0.7~1.0 mg/(kg·d)联合氟胞嘧啶100 mg/(kg·d)，疗程在4周以上，病情稳定后改用氟康唑治疗[1]。
就治疗方案上，本例患者从诊断隐球菌性脑膜炎伊始，以两性霉素B脂质体10 mg/d为起始剂量启动抗真菌治疗，此后逐渐增加两性霉素B脂质体剂量（最大至80 mg），同时联合伏立康唑抗真菌治疗，过程中定期行腰椎穿刺检查，复查脑脊液提示隐球菌荚膜抗原滴度下降，白细胞数及蛋白定量呈现下降趋势，证明两性霉素B脂质体在本病治疗中疗效肯定。鞘内或脑室内给予两性霉素B并不作为常规推荐，但全身静脉抗真菌治疗失败时，鞘内或脑室内注射可用于补救治疗[2]。然而，两性霉素B的不良反应较多，尤其是肾毒性，且其不良反应与累积剂量有关。2014年就有学者统计关于两性霉素B相关肾毒性的文章，计量分析显示其较常见，可表现为血尿素氮升高、肾小管性酸中毒、肾浓缩功能下降等[3]。有学者报道其肾毒性是通过减少肾的血流量、降低肾小球的滤过率并损害肾小管的功能而引起[4]。而对于有肾功能不全等基础疾病的患者，可选用伏立康唑、伊曲康唑等替代治疗[1]。本例患者在治疗期间肾功能反复波动，遂停用两性霉素B脂质体更换为伏立康唑+氟胞嘧啶。抗真菌药引起的肝损伤可表现为乏力、上腹部疼痛、黄疸、胆汁淤积和发热等，其中，唑类较两性霉素类发生率更高[5]。在抗真菌治疗2个月内我们监测到患者的转氨酶、谷酰转肽酶和碱性磷酸酶的升高，这种现象与此前报道的关于伏立康唑相关肝损伤的特点基本一致[6]。但患者病程中曾出现继发性癫痫发作，从而服用丙戊酸抗癫痫治疗。丙戊酸相关肝损伤临床上亦较为常见，但其主要表现为肝酶增高、血氨升高、凝血抑制、低血糖、酸中毒、微囊状脂肪变性及脂质过氧化等[7]。总之，抗真菌药物使用过程中应严密监测血常规、肝功能、肾功能、电解质[1]。
就治疗疗程上，绝大多数非HIV/AIDS相关隐球菌性脑膜炎患者采用低剂量两性霉素B联合氟胞嘧啶治疗2周，继而氟康唑治疗10周以上，其有效率达80%以上[8]。有免疫低下基础疾病患者、脑脊液隐球菌涂片持续阳性、隐球菌特异多糖荚膜抗原检测持续高滴度以及颅脑MRI示脑实质有异常病灶者疗程宜相应延长[1]。本例患者既往糖尿病病史，体型肥胖，且多次脑脊液涂片隐球菌阳性，复查颅脑MRI提示脑实质病变，抗感染疗程前后长达1年，患者临床症状、体征消失，脑脊液常规、生物化学检测恢复正常，脑脊液涂片、培养阴性，评估后停药[1]。
该患者因长疗程静脉给药，住院期间行PICC置管术，后合并同侧锁骨下静脉、及肱静脉内血栓形成，在排除禁忌给予抗凝治疗后复查血栓消失。合并细菌感染，经联合抗生素使用后感染控制。同时，抗真菌、抗凝治疗的同时个体化给予降颅压、纠正电解质、降压降糖、营养对症支持等综合治疗。
综上所述，隐球菌性脑膜炎作为中枢神经系统感染性疾病，其治疗一直是临床诊疗中的难点。对于治疗药物的选择，治疗中药物浓度和不良反应的监测，疗效的评估，治疗方案的调整，疗程的把握以及对于整个疗程中各种并发症和合并症的处理必须全面兼顾，制定个体化方案，最大程度降低病死率和改善预后。
所有作者均声明本研究不存在利益冲突
