纤维蛋白原（fibrinogen，Fib）是参与凝血过程后期阶段的一个血浆糖蛋白，纤维蛋白原异常有潜在出血风险。根据纤维蛋白原数量减少的程度不同，分为无纤维蛋白原血症和低纤维蛋白原血症。纤维蛋白原异常可增加复发性流产、胎盘早剥及产后出血风险^[1]。本文回顾分析2015—2021年在我院分娩的4例低纤维蛋白原血症（hypofibrinogenemia）病例，旨在探讨这类妇女妊娠和分娩期的管理。

病例1：患者29岁，因"孕3产0孕39周头位待产"，发现"低纤维蛋白原血症7个月"于2015年11月9日入我院。患者孕前未查过凝血功能，孕10周至我院首诊发现Fib（0.85 g/L）低于正常值，其余凝血指标正常，经血液科专家会诊诊断为"妊娠合并低纤维蛋白原血症"。孕期规律产检无其他异常，Fib水平0.6~0.85 g/L，无出血倾向。既往体健，平素月经量正常，无出血倾向。2005年及2014年10月早孕行人工流产，无明显出血。孕37周多学科会诊，拟妊娠足月择期剖宫产术。孕39周入院复查凝血功能：Fib：0.55 g/L,余正常。于2015年11月10日择期行子宫下段剖宫产术，术前输Fib8 g，Fib升至1.28 g/L，新生儿重3 740 g。子宫收缩差，经处理后好转，术中总失血500 ml，术后复查Fib水平在1.13~1.89 g/L。新生儿出生时Fib1.03 g/L，其余凝血指标正常，全身皮肤皮下无出血点，脐带断端无出血，母婴如期出院。

病例2：患者33岁，因"孕1产0孕27周，发现胎死宫内半天"于2018年5月23日入我院。患者因原发不孕在湘雅医院行辅助生殖（in-vitro fertilization，IVF）受孕，既往外院诊断低纤维蛋白原血症2年余，平素月经量少，无出血倾向，父亲及双胎妹妹均患低纤维蛋白原血症。孕27周首次来我院产检，B超提示"宫内死胎，胎儿大小约21周"。入我院查Fib<0.8 g/L，其余凝血指标正常。遂行羊膜腔穿刺术注射利凡诺引产，临产后静滴Fib1 g、氨甲环酸(tranexamic acid, TXA)1 g，在分娩镇痛下自娩一死男婴，重500 g。子宫收缩好，总失血200 ml。产后第二天复查Fib<0.8 g/L，顺利出院。

病例3：患者28岁，因"孕2产0孕39周+6天，头位，发现低纤维蛋白原血症半年余"于2020年11月5日入院。患者孕前未查凝血功能，平素月经量中等，无出血倾向。孕7周当地医院产检发现Fib0.5 g/L，转我院，经血液科会诊诊断为"先天性低纤维蛋白原血症"，未给予特殊处理。孕期无特殊，每月复查Fib在0.34~0.44 g/L之间。足月临产入院后查Fib0.43 g/L，余项正常。经多学科会诊，充分知情后选择阴道分娩。临产后给予Fib2 g输注，输注后2小时复查Fib水平，并施行硬膜外麻醉镇痛，总产程历时4小时34分钟，产程中共输注Fib6 g、TXA3 g。分娩前测定Fib0.57 g/L；予输注冷沉淀一个治疗量，顺产一活女婴，体重3 060 g，Apgar评分及脐动、静脉血气正常。常规处理子宫收缩好，失血300 ml。产后即刻查Fib0.80 g/L，再输注Fib3 g。产后24小时内每4小时复查凝血功能，Fib从最高的1.53 g/L逐渐下降至0.48 g/L,子宫收缩好，阴道流血少。产后第3天Fib0.69 g/L，第5天Fib0.50 g/L，于产后第8天出院。新生儿出生时Fib0.94 g/L，全身无皮下出血点，脐带无渗血，予以输注Fib0.5 g后复查Fib至3.24 g/L。检查产妇父亲、母亲凝血功能，Fib及其他指标均正常。

病例4：患者26岁，因"孕1产0孕36周+3天，头位，未足月胎膜早破，发现低纤维蛋白原血症2个月"于2021年6月25日入院。患者既往体健，无凝血功能异常病史，早孕及中孕期外院产检未行凝血功能检查，孕28周外院首次发现Fib（1.22 g/L）低于正常值，孕32周复查Fib为1.07 g/L，其余检查正常，未予特殊处理。孕32周转入我院产检至分娩。入院查Fib0.83 g/L，其余凝血指标正常。追问病史，其母亲、表姐均为"遗传性低纤维蛋白原血症"。入院后行多学科会诊决定阴道分娩，产前输注Fib2 g后复查为0.98 g/L，给予缩宫素点滴诱导分娩并行分娩镇痛，产程中再给予Fib2 g，分娩前复查Fib0.95 g/L，再次输注Fib1g，TXA1g，顺娩一活女婴，体重2 680 g，Apgar评分及脐动脉、脐静脉血气分析正常。子宫收缩欠佳，阴道流血多，量约500 ml，探查会阴Ⅱ度裂伤，出血明显，予以缝合止血，缝合过程见渗血明显，再次予TXA1 g静滴，产后总失血量800 ml。急查凝血功能：DDi：1.72μg/ml；Fib：0.99 g/L；PT：13.10 sec；TT：27.6 sec；APTT：24.70 sec，再次输注Fib1 g。产后第2天查Fib：1.00 g/L,其余指标正常。新生儿出生Fib1.94 g/L，全身无皮下出血点，脐带无渗血，未给予特殊处理，产后第3天母儿如期出院。

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表1

4例妊娠合并低纤维蛋白原血症临床经过小结

表1

4例妊娠合并低纤维蛋白原血症临床经过小结

病例	分娩时间	年龄	孕产次	分娩孕周(wks)	低纤维蛋白原诊断时间	其余孕期合并症		凝血功能变化					治疗方案	分娩方式	失血量(ml)	新生儿情况
								PT	APTT	TT	Fib	D2
								(sec)	(sec)	(sec)	(g/L)	(μg/ml)
1	2015	29	G3P1	39	孕10周	无	术前	12.9	25.8	34.5	0.55	2	术前Fib8g	择期剖宫产	500	出生后Fib1.03g/L，无出血倾向，随母出院
							术后	12.4	24.9	27.8	1.24	2.2
2	2018	33	G1P1	27	产前2年	无	产前	13.8	37.1	25.2	<0.8	2	产时Fib1g+TXA1g	阴道分娩	200	死胎软化肿胀变形
							产后	14.6	74.5	24.9	<0.8	2
3	2020	28	G2P1	39+6	孕7周	无	产前	13.5	24.5	30.6	0.43	1.08	产前Fib2g+产时Fib6g、TXA3g、冷沉淀8u+产后3gFC	阴道分娩	300	新生儿出生Fib0.94g/L，无出血倾向
							产后			27.2	0.5
4	2021	26	G1P1	36+3	孕28周	胎膜早破	产前	12.4	25.4	31.9	0.83	0.52	产前Fib2g+产时Fib1g、TXA1g +产后Fib1g	阴道分娩	800	新生儿出生Fib1.94g/L，无出血倾向
							产后	11.8	21.2	25.3	1	1.2

普通人群低纤维蛋白原血症或缺乏症少见，发生率大约1/10万^[2]，目前未见有关妊娠合并低纤维蛋白原血症的发生率报道。非孕期Fib正常范围应为2.0~4.5 g/L，当血浆中Fib浓度<2 g/L时即诊断为低纤维蛋白原血症，最常见原因是遗传性或先天性，为常染色体显性遗传^[2]。Fib是重要的凝血因子之一，在凝血止血中发挥重要作用。临床中，大约40%患者没有出血症状，45%-50%可能有出血表现，10%-15%可能有血栓性疾病。妊娠妇女血液呈高凝状态，Fib血浆浓度较非孕期增长50%，妊娠晚期可达4~6 g/L^[3,4]。低纤维蛋白原血症其Fib水平多为0.1~1.5 g/L，目前对此类患者妊娠后的管理仍缺乏经验，需严密监测凝血功能，警惕发生出血及胎盘早剥等情况。本报道中有两例（病例2及病例4）有明确遗传家族史，而一例产妇的父母凝血功能均正常（病例3），还有一例家族史不详（病例1），提示在诊疗时应详细询问孕前病史及家族史，做进一步遗传学检查。

纤维蛋白原通过支持细胞滋养层扩散以促进胎儿-母体血管形成，在维持胎盘完整性方面发挥重要作用，文献报道低纤维蛋白原血症可引起流产、死产、胎盘早剥等并发症^[5]。本文4例均无自然流产史，也未发生胎盘早剥，但有一例IVF妊娠发生胎死宫内（病例2）。该产妇孕期外院产检无创DNA低风险，B超未见胎儿明显畸形，胎儿娩出后也未行进一步遗传学检查，故胎死宫内是否与低Fib血症有关缺乏证据。

既往研究显示低纤维蛋白原导致胎盘早剥的原因可能系蜕膜或胎盘的异常附着以及微血栓栓塞的形成，而宫腔内的反复出血既消耗了纤维蛋白原又增加了胎盘早剥及流产的风险^[6]。故此，对于本身存在出血倾向的低纤维蛋白原产妇系胎盘早剥及流产的高危人群，必要时对低纤维蛋白原的产妇进行孕期Fib及Fib替代治疗（即冷沉淀）可改善母婴结局。一般遵循每输注4 gFib理论上提升血浆Fib浓度1 g，每个单位的冷沉淀提升血浆Fib6 mg/dL的原则进行输注^[6]。1985年，Inamoto等^[7]首次报道对无纤维蛋白原患者进行Fib替代治疗可改善母婴结局。1989年邱少卿等^[8]报道的一例Fib缺乏症的病人于孕期反复输注Fib，每次输注前Fib在0.14 g/L~0.96 g/L，输后可达1.54 g/L。孕33周因有10天未输注Fib发生胎盘早剥，该作者认为由于多次输注Fib可导致产生抗体反而促进Fib分解，故虽然预防性输注Fib有效，但未坚持输注Fib也可能胎盘早剥有关。2015年国内北京朝阳医院报道4例没有出血倾向的妊娠合并"遗传性纤维蛋白原缺乏症"（本文作者查阅原文，文中报道的Fib浓度应当符合低纤维蛋白原血症诊断标准，而非缺乏症）在孕期没有给予特殊处理，4例均行剖宫产术，并在术前输注Fib3~6 g，以维持Fib在120 mg/dL以上^[9]，最终4例产妇在孕期均没有发生胎盘早剥，剖宫产时也没有发生产后出血。我们报道的4例患者均符合低纤维蛋白原血症诊断标准，孕期没有出血倾向，除每月监测凝血功能以外，没有给予输注Fib处理。这些病例提示对没有出血倾向的孕妇，孕期可在严密监测凝血功能情况下可以不予以输注Fib。目前国外报道的Fib异常的病例也大多只在围分娩期给予补充Fib及冷沉淀。由于病例罕见，复习国内外相关文献报道的各病例输注的Fib方案和剂量均不同，即使按照每输注4gFib能提升血浆Fib1g的经典理论临床上所能真实提升的Fib水平也不尽相同。因而对无论低纤维蛋白原血症或缺乏症在妊娠期是否需要Fib治疗方案以及应达到什么Fib水平仍未达成共识。北大人民医院报道的11例遗传性低纤维蛋白原血症合并妊娠在"围产期"输注Fib2 g~6 g，维持Fib在29~327 mg/dl以上，但作者未说明"围产期"具体输注Fib的时机和具体方案^[12]。有学者建议为了预防产后出血，对有严重出血倾向或行剖宫产手术的患者可预防性Fib及其替代治疗，使Fib水平维持在1 g/L以上或高于原基础水平0.5~1 g/L以上^[10]，也有学者推荐血浆Fib水平<0.5 g/L或有不良孕产史的孕妇应在孕期每2~3周输注Fib50~100 mg/kg以维持血浆Fib水平在1.0 g/L以上^[11]。另一方面，多次输注Fib也会产生抗体促其分解，这或许能解释临床上即使输注大量的Fib也不能提升Fib达到预期水平，例如本文报道的第3例病案，是全部病例中输注Fib最大剂量者，产程中和产后共输入Fib11 g，但患者血浆Fib浓度并未提升到预期水平。因此，对妊娠合并低纤维蛋白原血症的临床处理仍有待进一步的探索，目前的临床处理应视孕产妇Fib基础水平并结合临床表现（有无出血倾向）实行个体化原则。此外，目前尚未将氨甲环酸作为低纤维蛋白原的围产期常规治疗，但基于大量文献对氨甲环酸可以降低产后出血的证据支持，我们在处理的三例病例中都予以了氨甲环酸治疗。根据我们的临床经验，使用氨甲环酸可以降低产后出血的发生风险，予以鼓励产妇尽早下床活动，并进行下肢气压治疗及弹力袜等处理后也并未发生深静脉血栓形成。

考虑到冷沉淀物或Fib需提前预备，有学者认为临床上为了可控性起见，对此类患者建议择期剖宫产术^[2,9]。但不应忽略的是，剖宫产手术本身会显著增加产妇出血的风险。Cai等^[12]报道的11例遗传性低纤维蛋白原血症合并妊娠足月（均在38周以后）分娩的病例，除4例因产科因素行剖宫产外，其余7例患者均成功阴道分娩（包含1例双胎阴道分娩和1例产钳助产），均未发生产后出血。因此，Cai等^[12]认为不应以Fib异常作为剖宫产指征。我院的4例中除第1例缺乏经验的情况下施行剖宫产术外，后来的3例均顺利经阴道分娩，3例新生儿出生后虽然Fib浓度也略低于正常，但并未发生新生儿出血情况。因此，我们的有限经验结合国内外文献，认为在严密监测和经验性Fib替代治疗的前提下选择阴道试产是安全可行的。