患者，女，78岁，32年前因劳力性呼吸困难在本院诊断"风湿性心脏病、二尖瓣狭窄"，在本院行二尖瓣置换术，术后无不适。5年前开始劳力性呼吸困难伴双下肢水肿，院外血常规示：贫血，大便隐血阳性，考虑消化道出血可能，予输血、止血治疗症状好转，后喘累、下肢水肿反复发作，3年前心脏彩超提示主动脉瓣重度狭窄，近年来活动耐量进行性下降，血常规血红蛋白多在70 g/L左右，无明显黑便、便血等。
BP 105/70 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），贫血貌，颈静脉怒张，双肺散在湿啰音，心界向左扩大，心律不齐，房颤律，二尖瓣区可闻及机械瓣音，主动脉瓣区闻及3/6收缩期杂音，肝肋下3cm可及，质中，轻压痛，双下肢轻度凹陷性水肿。
心脏彩超评估心脏结构和功能，大便常规、隐血、血生化、骨髓穿刺、胃肠镜及地中海贫血筛查贫血原因等。
积极抗心衰、输血、补铁等治疗，患者主动脉瓣重度狭窄，行经皮主动脉瓣置换术。
术后活动耐量改善、积极补铁治疗后血红蛋白保持在100 g/L左右，生活质量明显改善，未再住院治疗。
心血管内科；血液科；消化科
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Heyde综合征是一种主动脉瓣狭窄合并胃肠道血管发育不良的病理状态，临床常出现消化道出血、贫血，加重主动脉瓣狭窄患者的临床症状。我科近期收治一例主动脉瓣狭窄合并心衰、反复重度贫血的患者，住院期间完善相关检查，考虑Heyde综合征，同时合并地中海贫血，予经皮主动脉瓣置换后患者贫血改善。该病例提示对于主动脉瓣狭窄合并贫血的患者需警惕Heyde综合征，同时亦需筛查贫血的其他原因，避免漏诊。
患者，女，78岁，汉族，重庆人，因"二尖瓣置换术后32年，劳力性呼吸困难5年，加重1个月"。32年前患者因劳力性呼吸困难在我院诊断"风湿性心脏病二尖瓣狭窄"，在我院行二尖瓣置换手术，术后一般活动无受限，长期口服华法林抗凝，一般体力活动无明显心悸、气短。5年前起患者开始喘累，解黑便，于当地医院就诊，查血常规提示"贫血"，考虑"消化道出血"可能，予以输血等治疗后症状好转后出院。病程中反复贫血，平均每3~5个月行输血治疗。2年前患者在当地医院完善骨髓穿刺示"骨髓增生活跃"。3年前在我院行心脏彩超提示主动脉瓣重度狭窄，瓣口面积1.0 cm2，予"呋塞米、螺内酯、比索洛尔"等治疗，但劳力性呼吸困难呈进行性加重，8月前患者因症状加重于我院住院，血常规示血红蛋白111 g/L，血清铁2.9 μmol/L，心脏彩超示主动脉瓣重度狭窄伴轻度关闭不全，瓣口面积0.6cm2，二尖瓣金属瓣无异常；左房、右房、右室增大；三尖瓣中度反流；PASP 46 mmHg；EF 67%，大便隐血阳性，予输血、补铁、利尿等治疗后好转出院，出院时血红蛋白100~110 g/L，出院后长期口服"多糖铁复合物"补铁。出院后3月开始喘累加重，当地医院查血红蛋白80 g/L，1~2周输血一次，每次输5~6 U悬浮红细胞，血红蛋白80~90 g/L。1月前患者自觉喘累较前加重，伴双下肢水肿、食欲下降，无黑便、便血，于当地医院就诊，血红蛋白67 g/L，1~2天输血1次，但贫血不能改善，血红蛋白70~80 g/L左右，为进一步诊治转入我院。查体：BP 105/70 mmHg，端坐位，慢性病容，呼吸急促，贫血貌，睑结膜苍白，颈静脉怒张，双肺散在湿啰音，心界向左扩大，心律不齐，房颤律，二尖瓣区可闻及机械瓣音，主动脉瓣区闻及3/6收缩期喷射性杂音，向颈部传导，肝肋下3 cm可及，质中，轻压痛，移动性浊音阴性，双下肢轻度凹陷性水肿。既往史：年轻时无贫血史，个人史、家族史无异常。
入院后完善相关检查，血常规示血红蛋白70 g/L；MCV 75.6 fl，MCHC 286 g/L，网织红细胞百分比4.3%。血清铁2.8 μmol/L，铁饱和度3%。凝血常规INR1.82。NT-proBNP680 pg/ml，肌钙蛋白阴性。肾功能肌酐49 μmol/L。抗"O"正常，大便隐血阳性。肝功能、电解质、肿瘤标志物、溶血相关检查未见明显异常，vWF 284.0%。心电图：心房颤动，平均心室率83次/min。心脏彩超：二尖瓣置换术后（机械瓣功能未见明显异常），主动脉瓣重度狭窄（0.5 cm2）伴轻度关闭不全，二尖瓣重度返流，射血分数61%，PASP 50 mmHg。骨髓穿刺：缺铁性贫血。胃肠镜：慢性浅表性胃窦炎，余未见明显异常。胸部+上下腹部CT：（1）十二指肠降段憩室；（2）主动脉及分支钙化；（3）双肺下叶少许炎症，右肺下叶局限性肺气肿；（4）双侧胸腔少量积液。地中海基因检查：α地中海贫血杂合子。
诊断：（1）风湿性心脏瓣膜病、二尖瓣置换术后：主动脉瓣重度狭窄，心房颤动,心力衰竭，心功能Ⅲ~Ⅳ级，肺动脉高压形成。依据：患者老年女性，32年前因"风湿性心脏病二尖瓣狭窄"行二尖瓣置换手术。5年前开始出现劳力性呼吸困难伴双下肢水肿，查体示全心衰体征，辅助检查NT-proBNP增高，心脏彩超示主动脉瓣重度狭窄（0.5 cm2）伴轻度关闭不全，PASP 50 mmHg，心电图示：心房颤动，故诊断。（2）贫血原因待查：①缺铁性贫血；②Heyde综合征？依据：患者5年前开始出现活动耐量降低，完善血常规示：贫血，多次骨髓穿刺示骨髓增生活跃，结合血清铁降低，缺铁性贫血诊断明确。患者主动脉瓣重度狭窄，反复出现贫血，大便隐血阳性，需考虑Heyde综合征可能，Heyde综合征合并胃肠道血管发育不良，如胃肠道内镜检查提示血管畸形，行主动脉瓣置换后贫血改善，提示Heyde综合征。鉴别诊断：（1）胃黏膜病变消化道出血？依据：患者风湿性心脏病，二尖瓣置换术后，长期服用抗凝药，大便常规示：大便隐血阳性，需考虑，但胃肠镜未发现严重的胃黏膜病变，不能解释患者长期的严重贫血。（2）消化道肿瘤依据：患者高龄，长期重度贫血，需警惕消化道肿瘤可能，但患者肿瘤标志物阴性，胸腹部CT及胃肠镜检查未见确切肿瘤征象，故可除外。（3）胃或十二指肠溃疡依据：患者老年女性，反复出现黑便及重度贫血，不排除上消化道出血可能，但胃镜检查未发现胃或十二指肠溃疡，故可排除。（4）十二指肠憩室依据：患者高龄，我院完善腹部CT提示十二指肠降段憩室，不排除憩室出血，但胃镜未提示局部憩室出血，故可排除。
入院后予华法林1.25 mg qd抗凝、托拉塞米20 mg静推利尿1次/d、间断输血纠正贫血、多糖铁复合物150 mg 2次/d+蔗糖铁注射液（隔日一次）补铁、雷贝拉唑20 mg 1次/d护胃等治疗，治疗期间INR维持在1.6~1.8左右。患者心功能改善，血红蛋白维持在100 g/L左右，和患者及家属沟通后同意行经皮主动脉瓣置换术，于2021年5月15日在气管插管全麻下行经皮主动脉瓣置换术，手术顺利，术后复查心脏彩超：（1）经皮主动脉瓣置换术（生物瓣功能未见明显异常）；（2）二尖瓣置换术后（机械瓣功能未见明显异常）；（3）左房、右房增大；（4）三尖瓣重度返流，PASP 39 mmHg；（5）左室肥厚，EF 69%。
出院后患者规律服用华法林1.25 mg1次/d抗凝、多糖铁复合物150 mg 2次/d补铁、雷贝拉唑20 mg 1次/d护胃、比索洛尔2.5 mg 1次/d控制心室率，一般体力活动无明显受限，生活质量可，于当地医院间断输铁治疗，规律随访血常规，血红蛋白在100 g/L左右，无黑便、便血等，华法林长期1.25 mg 1次/d，监测INR在1.5~1.9之间。
该病例是一例相对少见的瓣膜性心脏病合并血液系统疾病的病例，主要表现为心力衰竭合并反复重度贫血。心力衰竭患者，尤其是晚期心力衰竭患者贫血的发生率高达60~70%[1]。心力衰竭患者贫血的原因是多因素的，包括胃肠道淤血后铁摄入不足、肾功能不全、慢性炎症状态致骨髓造血功能降低及心血管药物的影响等[2]。贫血不仅降低心衰患者的活动耐量，也增加其预后不良的风险，研究显示，不管是射血分数降低的心衰还是射血分数保留的心衰，贫血是增加长期死亡率的独立危险因素[3]。本例患者基础疾病为风湿性心脏病，多年前行二尖瓣置换术，术后心功能可，3年前发现主动脉瓣重度狭窄，结合患者病史，考虑主动脉瓣狭窄为老年退行性变或风湿累及主动脉瓣，但患者入院后查抗"O"阴性，考虑无明显的风湿活跃。因此，该患者的主动脉瓣狭窄考虑老年退行性变的可能性大。
该患者的另一个临床特征为进行性贫血。分析血常规，结合血清铁和骨髓穿刺结果，缺铁性贫血诊断明确。当金属瓣置换术后出现贫血时，多从金属瓣对红细胞机械性破坏、溶血或服用华法林致其他部位，尤其是消化道出血的方向去思考贫血。但该患者心脏彩超未见金属瓣结构和功能正常，溶血相关检查阴性，虽然大便隐血为阳性，但胃肠镜检查未见活动性出血、溃疡、肿瘤等，和患者进行性贫血不平行，因此，需要考虑其他原因所致的贫血。
本例患者为主动脉瓣重度狭窄，结合文献报道，考虑Heyde综合征可能。Heyde综合征为严重钙化性主动脉瓣狭窄合并胃肠道血管发育不良致间断消化道出血的病例，由Heyde于1958年在《新英格兰医学杂志》首次报道，并因此得名[4]。据报道，主动脉瓣狭窄患者中2.95%的患者合并消化道出血[5]。近年来，随着人口老龄化进程的加速，老年钙化性主动脉瓣狭窄已成为临床上最常见的心脏瓣膜病，Heyde综合征发病率亦呈上升趋势。Heyde综合征的发生机制目前尚不十分确切，主动脉瓣狭窄是导致获得性ⅡA型血管性血友病可能是其重要的机制一致[4]。vWF是一种糖蛋白多聚体，与凝血因子Ⅷ以非共价键结合游离于循环血浆中。vWF由内皮细胞中Weibel-Palade小体、巨核细胞中α颗粒等产生，在血管内皮损伤后胶原暴露，血小板黏附、聚集的初始止血过程中发挥重要作用。此外，目前的研究显示，vWF的作用不仅是止血作用，而且在血管生成中扮演重要的角色[6]，有研究报道，vWF介导的血管性血友病患者中伴随血管发育异常，尤其是消化道系统的血管畸形[7]。主动脉瓣狭窄患者中，狭窄的瓣膜由于高速血流剪切作用，游离于循环中的vWF多聚体可聚集于狭窄的主动脉瓣膜，同时vWF本身受剪切力作用发生结构改变，易被蛋白酶裂解。持续的vWF多聚体的消耗，导致主动脉瓣狭窄患者的出血风险增加。同时，由于主动脉瓣狭窄，心输出量降低，出现胃肠道缺血，局部低氧血症，胃肠黏膜血管持续扩张，促进胃肠道血管发育不良的发生与发展。此外，研究显示，主动脉瓣狭窄患者发生消化道血管发育不良是多因素的结果如高龄[8]，胆固醇代谢异常[9]，炎症反应[10]及血小板功能障碍[11]等。因此，其确切的机制尚有待进一步研究。
Heyde综合征消化道出血表现差异较大，部分患者表现不典型，可无明显症状，严重者出现黑便，甚至鲜血便。值得一提的是，目前Heyde综合征的诊断，主要依据发现胃肠道血管发育不良，同时合并主动脉瓣狭窄，但胃肠道血管发育不良的临床诊断存在很多困难。一方面，胃肠道血管发育不良与年龄及发病部位有关，另一方面畸形发育的血管通常纤细，胃肠镜不易观察到。目前研究发现胃肠道血管发育不良最常见年龄是65岁以上[8]，且部位分别占小肠隐原性出血的30%~40%和结肠发作性出血的3%~40%[12]。胃肠道血管发育不良的诊断方式包括胃肠镜、胶囊内镜、双球胶囊内镜、选择性肠系膜动脉造影等。不同的疾病有不同的表现，胃肠镜检查通常会发现5-10mm突出血管起源于中央血管[13]，而胶囊内镜会发现小肠静脉扩张、小肠阶段性绒毛消失或回肠多发性溃疡[14]。目前，临床可使用包括超声内镜、胶囊内镜和双球囊内窥镜检来显示小肠血管发育情况，此外，还可通过核素标记红细胞显像对怀疑血管发育不良引起的胃肠道出血有较好的评估作用。本例患者能否准确诊断为Heyde综合征尚不肯定，虽患者胃肠镜检查未见明显的血管畸形，但患者未行小肠镜检查，且内镜检查受术者经验影响较大，是否真正合并胃肠道血管发育畸形尚不能肯定。此外，患者长期服用华法林，合并右心衰，胃肠道淤血，出现慢性消化道出血，但患者的临床症状和主动脉瓣狭窄需警惕Heyde综合征可能。
Heyde综合征患者主动脉瓣狭窄是胃肠道出血的始动因素，因此主动脉瓣置换术是主要治疗策略，但此类患者多为高龄，心功能差，不能耐受外科换瓣治疗，因此，可推荐行经皮主动脉瓣置换术[15]。目前的研究显示，Heyde综合征患者主动脉瓣置换术后贫血和消化道出血会得到改善。King等[16]观察了91例主动脉瓣狭窄合并原因不明的慢性贫血，主动脉瓣置换术降低了93%的消化道出血的风险，Thompson等[17]也发现，主动脉瓣置换术可降低消化道出血的发生风险。
该患者在筛查贫血时同时检测了地中海贫血基因，无意中发现患者为α地中海贫血杂合子。地中海贫血是由珠蛋白基因异常引起珠蛋白链合成减少或缺乏，导致珠蛋白链比例失衡所引起的溶血性贫血，以溶血、无效红细胞生成及不同程度的小细胞低色素贫血为特征。追问病史，该患者年轻时无贫血，考虑该患者为α地中海贫血杂合子，当时贫血症状不明显，在主动脉瓣狭窄、长期心衰等因素下加重了贫血。值得一提的是，该患者溶血相关检查阴性，推测该患者的贫血以珠蛋白链合成减少或缺乏导致造血原料不足为主。本例患者主动脉瓣置换术和术后贫血改善是否直接相关尚不确定，因患者在发现贫血后进行性了积极的输血、长期补铁等治疗，也有可能患者在α地中海贫血的基础上，心衰、胃肠道淤血或消化道出血，加重了贫血，而在行主动脉瓣置换后心衰诊治改善、尤其是胃肠道淤血改善及长期补铁后造血原料增加，贫血得到一定程度的缓解。
总之，对于主动脉瓣狭窄患者合并反复贫血时，需警惕Heyde综合征可能，胃肠镜、胶囊内镜等结合vWF因子等检查有助于Heyde综合征的诊断。Heyde综合征治疗方案包括药物治疗及介入治疗。药物治疗包括补铁、规律输血及沙利度胺等治疗[18]，介入治疗包括内镜介入手术及经皮主动脉瓣置换术，有助于改善Heyde综合征患者的贫血和出血。此外，对于贫血的患者，除常规筛查贫血的原因外，还需考虑基因检测明确有无基因突变合并的贫血。
所有作者均声明本研究不存在利益冲突
