患者，男性，66岁，因"反复咳嗽18月"于2020年11月收入我院。无免疫缺陷病史及免疫抑制剂使用史。2019年5月PET-CT：两侧肺门、纵隔、右侧锁骨上窝、肝门区、腹膜后多发淋巴结肿大。纵隔淋巴结及胸膜病理均为肉芽肿性病变，倾向结核分枝杆菌感染，予规范抗结核治疗9个月症状无缓解，复查影像病变进展。肺组织病原体宏基因组高通量检测（mNGS）检出奴卡菌、奥布分枝杆菌，诊断为奴卡菌感染，予利奈唑胺和磺胺治疗3个月原肺部病变吸收，但全身淋巴结肿大缩小不明显。
症状：反复咳嗽。查体：双侧颈部、右耳前、右耳下、枕后、右滑车、左耳后、双侧腋窝淋巴结肿大，腹部片状红色丘疹，心肺腹无特殊。
颈淋巴结组织培养及病理均提示马尔尼菲篮状菌；抗IFN-γ自身抗体强阳性。患者儿子、女儿均为阳性，目前体健。
经利妥昔单抗治疗。
治疗后，复查抗体滴度下降，停用所有抗生素，至今无不适。
呼吸科；血液科；感染科
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获得性抗-γ干扰素（IFN-γ）自身抗体可导致成人起病的免疫缺陷综合征，主要报道出现在中国、菲律宾、泰国、越南等亚洲国家[1]。由于后天（通常是成人期）产生抗IFN-γ自身抗体，抑制了体内的IFN-γ，影响STATl的磷酸化和IL-12的分泌，引起严重的Thl细胞免疫反应缺陷，导致患者发生严重或播散性的机会性感染[2,3]。本文报道抗IFN-γ自身抗体阳性家系1例，患者确诊后给予利妥昔单抗治疗并随访其预后，复习相关文献，提高对该病的认识，避免漏诊及误诊。
患者，66岁，男性，因"反复咳嗽18月"于2020年11月1日收入我院呼吸与危重症医学科。患者自2019年5月起出现阵发性干咳，PET-CT（图1）：两侧肺门、纵隔、右侧锁骨上窝、肝门区、腹膜后多发淋巴结肿大，糖代谢增高。2019年9月外院行胸腔镜检查，胸膜病理：多灶性肉芽肿性病变，其病变可见中央坏死，周围可见上皮细胞及多核巨细胞，组织改变为肉芽肿性炎，2次抗酸（+），六胺银（-），倾向结核。纵隔淋巴结病理为肉芽肿性炎，倾向结核。诊断为肺结核合并淋巴结结核，予利福平0.45g qd、异烟肼0.3g qd、吡嗪酰胺1.5g qd、乙胺丁醇0.75g qd治疗9月后，患者症状无改善，复查胸部增强CT（图2）两肺门、纵隔淋巴结增大并融合。2020年6月19日气管镜肺活检组织病原体宏基因组高通量测序（mNGS）：结核分枝杆菌复合群（序列数19），奥布分枝杆菌（序列数302），星形奴卡菌（序列数64），病理：肺间质性炎症，未见明确肉芽肿病变及肿瘤。2020年7月10日颈淋巴结培养：马尔尼菲篮状菌，病理：淋巴结肉芽肿性炎。胸部CT（图3）：肺部病变较前好转，但仍多发淋巴结肿大。肺组织mNGS：奴卡菌，予复方磺胺甲噁唑（1.2g qid）、利奈唑胺（0.6g q12h）治疗3个月后复查胸部CT（图4）：肺部病变较前吸收，但淋巴结肿大改善不明显，于2020年11月1日收住我院呼吸与危重症医学科。家族史、冶游史无特殊。
入院查体：T：36.3℃ P：80次/分R：22次/分BP：136/75mmHg，颈区及背部散在皮疹，双侧颈部、右耳前、右耳下、枕后、右滑车、左耳后淋巴结及右侧肘部、双侧腋窝均可扪及肿大淋巴结，质软，活动可，无压痛，双肺呼吸音粗，未闻及干湿啰音，心腹查体无特殊。
血常规：白细胞计数14.55×109/L，血红蛋白浓度125g/L，血小板计数347×109/L，中性粒细胞比值72.50%，淋巴细胞比值15.60%，淋巴细胞绝对值2.27×109/L，超敏C反应蛋白（hs-CRP）62.8mg/L。降钙素原、1,3,β-D葡聚糖（G）试验、半乳甘露聚糖（GM）试验正常。痰涂片：较多G+球菌，少量G-球杆菌和G-杆菌。肺泡灌洗液（BALF）利福平耐药实时荧光定量核酸扩增检测（X-pert）、气管镜取痰涂片及培养阴性。纵隔淋巴结病原体mNGS：人类γ疱疹病毒4型（序列数5）；缺陷乏养菌（序列数3）。纵隔淋巴结病理聚合酶链反应（PCR）：阴性。淋巴细胞亚群+绝对计数: CD3+T细胞54.11%（50-84），CD3+T绝对计数1015.64 cells/uL（955-2860），CD3+CD4+辅助/诱导性T细胞31.65%（27-51），CD3+CD4+绝对计数593.94 cells/uL（550-1440），CD3+CD8+抑制/细胞毒性T细胞21.68%（15-44），CD3+CD8+绝对计数406.85 cells/uL（320-1250），CD3-CD19+总B细胞2.61%（5-18），CD3-CD19+绝对计数49.00 cells/uL（90-560），CD3-CD16+56+NK细胞42.64%（7-40），CD3-CD16+56+绝对计数800.33 cells（150-1100），CD4+/CD8+Th/Ts比值1.46%（0.68-2.4）。免疫球蛋白A 5.04g/L（0.70-4.5），免疫球蛋白G 24.85g/L（8-18），免疫球蛋白M 1.034g/L（0.4-2.5），补体C3 1.57g/L（0.8-1.81），补体C4 0.67g/L（0.15-0.57）。抗IFN-γ自身抗体滴度148000ng/mL（OD：4，强阳性），STAT1-PI10 30.79。右颈部淋巴结病理（图6）：淋巴结肉芽肿性炎症，符合马尔尼菲篮状菌感染。人类γ疱疹病毒4型和缺陷乏养菌均为人类呼吸道和口腔可定值的病原体，且其序列数低，与患者临床症状不相符，故我们认为两种病原体并非致病菌。
患者儿子、女儿抗IFN-γ自身抗体滴度均为阳性，分别为13191ng/mL和25700ng/mL，STAT1-PI10分别为0.51、10.29。患者及其子女全外显子基因检测都存在C7、CREBBP的杂合突变，符合家系显性遗传模式。
最终诊断：抗IFN-γ自身抗体免疫缺陷综合征、播散型马尼尔菲篮状菌病、奴卡菌病。
予伏立康唑0.2g q12h治疗2月后咳嗽消失，双侧颈部、右耳前、右耳下、枕后、右滑车、左耳后淋巴结及右侧肘部皮下肿大淋巴结消失。复查胸部CT（图5）：双肺散在炎症，双侧腋窝林巴结肿大，右侧为著约33mm × 22mm。患者右侧腋窝淋巴结明显疼痛，考虑仍存在奴卡菌感染可能，加用利奈唑胺0.6g q12h口服2月余。期间数次尝试停用利奈唑胺，但停药时间不超过3天，患者右侧腋窝淋巴结又开始明显疼痛，重新服用利奈唑胺后右侧腋窝淋巴结疼痛明显缓解。复查抗IFN-γ自身抗体仍为强阳性，签署超说明书用药及知情同意后遂予利妥昔单抗600 mg治疗。
利妥昔单抗治疗后复查抗IFN-γ自身抗体强阳性，滴度较前略有下降，停用所有抗生素后无不适，考虑患者多次检测CD3-CD19+绝对计数为0，目前尚无第2次利妥昔单抗治疗的指征。随访监测结果详见表1。
检测指标变化趋势、治疗方案及症状变化
检测指标变化趋势、治疗方案及症状变化
患者既往体健，成年发病，病程中多个部位分离到多种病原体，评估哪个是致病菌或责任菌，尤为重要。患者反复咳嗽，胸膜、纵隔活检提示肉芽肿性变，抗酸（+），诊断"结核病"，符合临床思维上首先考虑常见病的思路，予规律经验性抗结核治疗9个月后，患者临床症状及影像学表现均无改善。考虑有以下两类原因：1、并非结核病。2、耐药结核。
结合患者病理提示肉芽肿性炎，进一步分析可能有如下疾病：①感染性疾病：包括结核及非结核分枝杆菌、真菌、寄生虫及少见细菌感染。②非感染性疾病：包括结节病、坏死性结节病样肉芽肿病、Weneger’s肉芽肿、GPA以及EGPA、外源性过敏性肺泡炎等。③肿瘤性疾病：包括Langhans组织细胞增生症等。结合患者病史、临床症状及在外院治疗过程，基本不考虑非感染性疾病及肿瘤疾病。重点鉴别疾病如下，结核病：患者无明显发热、盗汗、消瘦等结核中毒症状，病理组织虽为肉芽肿性变，但无干酪样坏死，更重要的是经抗结核治疗后无好转，此时虽无法评估是否存在耐药结核杆菌，但在后续经抗马尼尔菲篮状菌病及奴卡菌治疗后，患者淋巴结缩小，故可排除耐药结核杆菌感染的可能性。非结核分枝杆菌：胸膜和淋巴结呈肉芽肿性改变，2次抗酸阳性，抗结核治疗无效，mNGS提示奥布分枝杆菌，序列数高，但未经抗NTM治疗患者淋巴结缩小，考虑NTM肺病不成立，定植可能性大。马尼尔菲篮状菌：患者第1次淋巴结培养为马尼尔菲篮状菌，该菌多见于免疫缺陷患者，但患者当时无明显免疫缺陷证据，此时肺组织mNGS显示为奴卡菌，考虑奴卡菌感染、马尼尔菲篮状菌感染不除外，遂当时仅予抗奴卡菌治疗后，肺部病灶有改善，腋窝淋巴结稍缩小，其余淋巴结改善不明显，再次淋巴结活检仍然为马尼尔菲篮状菌，予抗真菌治疗后淋巴结明显缩小，诊断播散型马尔尼菲篮状菌明确，此时考虑奴卡菌感染并非主要致病菌或已治愈，遂未再予利奈唑胺治疗。
患者经抗真菌治疗后，双侧腋窝淋巴结无缩小且伴有疼痛，考虑到奴卡菌感染亦可表现为肉芽肿性变，同时可伴有小脓肿，且在患者之前的治疗中，经利奈唑胺治疗，腋窝淋巴结有所缩小，遂我们重新考虑患者仍有合并奴卡菌感染的可能，予利奈唑胺治疗后双侧腋窝淋巴结疼痛改善且缩小。
回顾病例，围绕"肉芽肿性病变"进行鉴别，但更重要的是一个看似"健康"的人，为何会出现多种条件致病菌感染？是否能用某种疾病来解释患者的病情，重新回归我们临床上"一元论"思路。为此，对患者的免疫系统进行评估，发现细胞免疫异常，查患者及其子女抗IFN-γ自身抗体均为强阳性。目前尚未见此家系的报道。
获得性抗-γ干扰素（IFN-γ）自身抗体导致成人起病的免疫缺陷综合征，研究认为同时感染至少2种机会性病原体尤其是胞内菌的感染是判断这类患者存在免疫低下更准确的指标[4,5]。抗IFN-γ自身抗体阳性在机会性感染发生前一段时间逐渐形成，引发抗体产生的因素尚不清楚[4]。健康人群中也可以找到天然的抗体[4]，该家系先证者的直系亲属（儿子和女儿）自身抗体均为阳性，但目前均体健，说明仅仅抗体阳性并非发病的首要因素。抗IFN-γ自身抗体免疫缺陷综合征在亚洲人和有HLA DRB16：02或DRB05：02等位基因的患者中更常见[1]，但IFN-γ自身抗体滴度升高是否为基因突变的结果仍需进一步研究。另外，到底是干扰素自身抗体阳性是否为免疫系统异常的因，这个目前很难解释，目前我们检测到患者及其子女均存在CREBBP和C7突变，还有HLA等位基因，这些基因突变是否是干扰素自身抗体的因仍需要进一步研究。
该病的诊断主要通过检测血液或浆膜腔积液的抗IFN-γ自身抗体水平及其中和能力，但目前国际上尚无统一的临界值。文献报道判断抗IFN-γ自身抗体阳性患者疾病活动期的最佳实验室指标为：CRP ≥30mg/L，血红细胞沉降率≥42mm/h，白细胞≥11000/mm3，抗IFN-γ自身抗体OD≥3.5[6]。
抗IFN-γ自身抗体免疫缺陷综合征目前尚无标准的治疗方案，针对分离到的责任菌抗感染治疗很重要但并非根治性治疗。正如本文患者，存在高滴度抗IFN-γ抗体，尽管给予长期抗感染治疗仍然效果欠佳，停药后复发，提示单纯抗感染治疗效果有限。根治目标是如何抑制抗IFN-γ自身抗体的产生、降低抗IFN-γ自身抗体的水平及恢复STAT1的磷酸化功能。利妥昔单抗是文献报道使用最多的免疫调节剂。目前次此类患者的抗感染疗程、监测免疫的恢复状态，均尚无标准方案，仍需积累更多的案例进一步深入研究。
抗IFN-γ自身抗体免疫缺陷综合征患者死亡率相对较高，由于对该病缺乏认识，多数情况下仅诊断为单纯感染性疾病，实际病例数可能被低估。对于临床上无明显诱因的难以解释的播散性感染、同时或先后分离到多重病原体、尤其是存在NTM和马尔尼菲篮状菌的混合感染，需要警惕患者是否为抗IFN-γ自身抗体免疫缺陷综合征。
所有作者均声明本研究不存在利益冲突
