患儿，男，6岁，因"发热6 d，咳嗽、咳痰伴喘息2 d"入院。出生后即有先天性喉软骨发育不良，2月龄发现眼球钟摆样震颤，运动发育落后，6月龄不会吃奶不会抬头，头颅磁共振成像（MRI）提示脑沟稍深，髓鞘化发育不良，基因检测确诊为佩梅病。
患儿入院时神志不清，不能追物，不会发声，四肢瘫痪，智力运动障碍。
患儿的临床表现；头颅MRI；（家系）人类四千种遗传病基因突变筛查+CNV分析。
对症治疗及康复训练。
维持基本生命活动。
神经内科；发育行为儿科；儿童保健科
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佩梅病（Pelizaeus-Merzbacher disease，PMD）是一种罕见的X连锁隐性遗传性脑白质营养不良性疾病，发病率约为每10万活产男婴中1.45~1.9人[1]。临床常表现为眼球震颤，共济失调，四肢瘫痪，多由于编码蛋白脂蛋白1基因（PLP1）突变导致，使中枢神经系统髓鞘形成障碍，影响大脑发育[2,2,3]。本例患儿基因检测示PLP1基因第3外显子c.94T>C(p.F32L)，考虑佩梅病（先天型），OMIM数据库中有相关疾病报道，但该突变位点尚未被揭露，丰富了PLP1致病突变谱，且该患儿与第3外显子变异者临床表现存在差异，值得探究。
患儿，男，6岁，因"发热6 d，咳嗽、咳痰伴喘息2 d"入我院，考虑重症肺炎。患儿系其母第1胎第1产，足月剖宫产出生，出生体重4 100 g，母孕期及出生史无异常。生后即有先天性喉软骨发育不良，吃奶差伴体重不增；2月龄时患儿出现眼球钟摆样震颤，因哭吵时易发绀，完善喉镜及纤维支气管镜提示重度喉软化症（杓状软骨肥厚内收），后于新华医院行"气管镜检查+喉功能重建术"；5月龄时患儿因脓毒性休克入住我院儿科重症监护病房（PICU），病程中有过抽搐史，头颅磁共振成像（MRI）示脑沟深，髓鞘发育不良（图1），完善基因检测提示佩梅病。家系成员均表型正常，父母非近亲结婚，追溯母亲三代家系均未有佩梅病史。
入院体格检查：体温37.0℃，脉搏127次/min，呼吸28次/min，血压92/62 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），未吸氧下血氧饱和度88%（鼻导管2 L/min吸氧下血氧饱和度0.98）。患儿神志不清，不能抬头，不会说话，营养重度不良，口唇青紫。双眼球可见钟摆样震颤，追物不灵活。三凹征阳性，双肺可闻及粗湿啰音及呼气相哮鸣音。
相关检查:入院后血常规: C反应蛋白5.8 mg/L，淀粉样蛋白A 208.9 mg/L↑，白细胞计数6.10×109/L，淋巴细胞0.192↓，单核细胞0.072，中性粒细胞0.731↑，嗜酸性粒细胞0.003↓；粪、尿常规正常；心脏超声示心内结构大致正常左心收缩功能正常范围伴少量心包积液；胸部CT示右肺感染伴少量渗出。头颅CT示两侧脑室偏大，双侧大脑半球脑沟偏深，双侧颞极脑外间隙增宽。基因测序显示患儿染色体chrX:103040600上存在PLP1基因c.94T>C(p.F32L)（图2）。
注：箭头所示为突变位点
结合患儿临床表现影像学以及全外显子基因测序示患儿PLP1基因杂合错义突变：c.94T>C（p.32F>L），编码区第94号核苷酸由胸腺嘧啶变异为胞嘧啶，导致第32号氨基酸由苯丙氨酸变异为亮氨酸，经美国医学遗传学与基因组学学会（ACMG）致病性分析（PM1+PM2-suooprting+PM5+PP2+PP3+PP4)为LP（可能致病性）；SIFT、Polyphen-2、REVEL预测有害。对患儿及其父母该位点均行Sanger测序验证，证实该突变遗传自无症状的母亲。结合患儿的临床表现、影像学检查及基因检测确诊患儿为佩梅病。
佩梅病主要与佩梅样病（Pelizaeus-Merzbacher-like disease，PMLD）相鉴别。PMLD是一种少见的常染色体隐性遗传病，由缝隙连接蛋白a12（gapjunction protein alpha 12，GJA12或GJC2）突变引起[3]，男女发病无明显差异。临床表现及影像学检查与佩梅病相似，目前主要依靠基因检测鉴别二者，对于临床上指导患儿家长再次生育有重要意义。
头孢他啶抗感染（青霉素过敏），甲强龙抗炎平喘，补液、雾化等对症处理。目前佩梅病无特定药物治疗，以康复训练为主。
患儿重症肺炎好转，体温平稳，予以出院。嘱其出院后在家坚持做康复训练，定期于发育行为儿科随访。
佩梅病是一种罕见的X连锁隐性性状遗传的早发性运动障碍，其特征为中枢神经系统髓鞘发育不良且不伴有神经细胞或轴突受累[4]。佩梅病主要由致病基因蛋白脂蛋白1（proteolipid protein l, PLP1）突变导致，PLP1基因缺陷可致髓鞘形成异常和少突胶质细胞死亡，最终影响大脑的正常发育。临床上以男性发病为主，主要表现为眼球震颤、进行性运动障碍、肌张力低下等。头颅MRI常表现为大脑半球、小脑和脑神经系统的中心白色物质为弥漫性T1加权低强度信号和T2加权高强度信号[5]，提示脑白质髓鞘化不良。值得注意的是1岁以内的患儿由于大脑髓鞘化不充分，头颅MRI结果不具有特异性。1岁以后的患儿脑白质及内囊的髓鞘化倒退具有重要的影像学诊断价值[6]。遗憾的是，本例患儿1岁后未再做头颅MRI评估大脑发育情况。
我国于2007年首次报道佩梅病[7]，2018年人类基因组库统计的PLP1基因突变已达337种，以重复突变最为常见，占50%~70%，点突变占10%~25%，而缺失突变仅占2%左右[8]。研究发现，PLP1相关疾病谱系中表型与基因型密切相关[9]。（1）经典型佩梅病多为基因重复突变引起，患儿临床表现晚，常于1~5岁起病，早期可有眼震，随病程进展逐渐消失而后出现运动智力发育障碍伴有锥体外系异常。（2）先天型佩梅病多为点突变引起，临床症状较重，患儿出生后即发病，表现为吞咽困难、喉喘鸣，钟摆样眼震，可伴有癫痫，生长过程中不能行走，多数患儿于婴幼儿期死亡，少数可存活至30岁。（3）中间型，严重程度介于上述二者之间。（4）痉挛性截瘫综合征和无PLP1综合征，临床症状较轻。本例患儿出生后即有严重的喉梗阻，伴眼颤，智力运动发育全面落后，结合患儿的基因检测结果，佩梅病（先天型）诊断较明确。该患儿为第3外显子基因错义突变c.94T>C，基因测序证实该变异来源于母亲，符合佩梅病的X连锁隐性遗传模式，HGMD、ClinVar等基因库均未收录该突变位点，NCBI、pubmed、CNKI等数据库也未报道过该位点基因突变，考虑为新发的突变位点。已知PLP1基因第3外显子突变者临床症状出现较晚，程度也较轻，且多以基因重复变异为主[10]，这与本病例患儿临床表现存在差异，具体机制有待进一步考究。
综上，临床上遇到出生后喉软骨发育不良，眼球钟摆样震颤患儿，需考虑佩梅病的可能，应及时行头颅MRI和基因检测明确诊断，并提供遗传咨询。目前基因检测常用方法是间期荧光原位杂交（FISH）和定量PCR（Q-PCR），具有很高的特异性和敏感性，但是价格昂贵，RSP技术相对便宜，但不能用于检测大多数男性患者的重复突变。多重连接探针扩增技术（MLPA）由于其快速、精确的特点逐渐成为基因检测技术新的主力军[11]。
佩梅病尚无有效治疗措施。但现有研究报道，使用诱导多能性干细胞（stem cell）进行神经修复有望成为治疗佩梅病的方法，iPSC现已用于治疗与神经细胞损伤的多种疾病，如帕金森病和亨廷顿病[12,13,14]。
所有作者均声明本研究不存在利益冲突
