患者，女，35岁。主因"腹胀1个月"于本院就诊，患者1个月余前诊刮术后2 d间断出现腹胀，超声检查提示子宫上方实性占位，约8.5 cm×13 cm×7 cm，CA125水平307.3 kU/L。MRI检查提示子宫上方巨大实性肿块，恶性病变不除外。发现"子宫肌瘤"6年，肌瘤逐渐增大。家族性多发子宫肌瘤病史。
间断出现腹胀。子宫孕7周大小，上方及周围扪及包块约10 cm。
腹胀1个月，子宫上方及周围扪及包块。MRI检查提示提示子宫上方巨大实性肿块14 cm×9 cm，信号混杂，增强后可见不均匀强化。无法确定肿物性质及来源，初步诊断盆腔肿物待查。
择期行开腹探查术，子宫后方见一肿瘤，直径约10 cm，冰冻病理提示良性平滑肌瘤，遂行经腹子宫肌瘤剔除术。
术后根据常规病理、免疫组化诊断FH缺陷型子宫平滑肌瘤。分子遗传学检测提示FH功能缺陷，符合HLRCC。现术后1年2个月，随访未见肌瘤复发迹象。
妇产科
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子宫肌瘤是子宫平滑肌组织增生而形成的良性肿瘤，是女性最常见的良性肿瘤，但目前对其病因和发病机制尚不完全明确。部分子宫肌瘤是延胡索酸水合酶（fumarate hydratase，FH）基因突变所导致的，在子宫肌瘤患者中约占1%，近年来随着免疫组化及基因检测的发展其确诊病例数逐渐上升，2020年第5版WHO女性生殖器官肿瘤分类中第一次将FH缺陷型子宫平滑肌瘤纳入良性子宫平滑肌瘤的亚类[1]，FH缺陷型平滑肌瘤与遗传性平滑肌瘤病和肾细胞癌(hereditary leiomyomatosis and renal cell cancer，HLRCC)可能相关。本文回顾性分析一例FH缺陷型子宫肌瘤患者的临床及病理特点，并对FH缺陷型子宫平滑肌瘤、HLRCC进行文献复习。
患者，女，35岁。主因"腹胀1个月"于本院就诊。患者1个月余前患者因"异常子宫出血"于外院行宫腔镜下分段诊刮术，术后2 d间断出现腹胀，16 d前于当地医院检查发现子宫上方实性占位，约8.5 cm×13 cm×7 cm，CA125水平307.3 kU/L。
患者平素月经规律，量中，无痛经。已婚，G2P2。发现"子宫肌瘤"6年，初始最大者约1 cm，肌瘤逐渐增大，7个月前超声提示最大肌瘤约5 cm。16年前行"经腹部双侧卵巢囊肿剥除术"，11年前行"经腹双侧卵巢囊肿剥除术+双侧输卵管结扎术"。奶奶、大姑均因"多发子宫肌瘤"行"全子宫切除术"，母亲、小姑患"多发子宫肌瘤"，否认慢性疾病、药敏史及传染病史，否认恶性肿瘤家族史。
妇科检查：子宫中位，孕7周大小，尚规则，无压痛。子宫上方及周围扪及包块，约10 cm大小，质地偏软，活动尚可，无明显压痛。
实验室检查：HGB 124 g/L，CA125水平307.3 kU/L，CA199、CA153、AFP、CEA、HE4均正常。
MRI检查：子宫多发肌瘤（肌壁间、黏膜下及浆膜下），最大者位于后壁，长径约7.0 cm；子宫上方巨大实性肿块约14.0 cm×9.0 cm，密度不均，信号混杂，增强后明显不均匀强化，肿块与宫底关系密切，似见桥血管，考虑浆膜下肌瘤伴变性，恶性待除外；左附件囊性灶，考虑左卵巢良性占位；大网膜可疑增厚；腹盆腔大量积液。
盆腔肿物、多发子宫肌瘤、宫腔镜术后、双侧卵巢囊肿剥除术史（2次）、双侧输卵管结扎术史。
2020年8月行开腹探查术，术中见淡黄色浑浊腹水约1 000 ml，子宫不规则增大如孕10周大小，子宫后方见一肿瘤，直径约10 cm，质软，表面布满粗大怒张的血管，浆膜完整，有一细蒂与子宫后壁相连，另一端与小肠系膜关系密切，部分肠管及系膜致密粘连包裹肿瘤，相连处见肠系膜部分血管供应肿瘤，另见大网膜星片状致密粘连包裹肿瘤，瘤床处肠系膜及大网膜见数条粗大怒张的血管。盆腹腔其他部位未见肿瘤。切除子宫后方肿瘤组织剖视，见剖面呈细腻鱼肉样，组织略糟脆。快速冰冻病理回报：梭形细胞肿瘤并水肿，局部生长活跃，平滑肌瘤可能性大。遂行"经腹子宫肌瘤剔除术（共20枚，其中直径>5 cm 3枚）"。术中出血1 500 ml，术后恢复良好。
术后病理结果：（子宫肌瘤）多发性平滑肌瘤，部分肌瘤伴有奇异型核，部分肌瘤细胞较密集，生长活跃。（肿瘤的肠道基底部）梭形细胞软组织肿瘤。（腹腔冲洗液）涂片未见明确肿瘤细胞。
结合术后病理结果，免疫组化结果提示FH表达减弱甚至消失，结合病理常规形态，诊断FH缺陷型子宫平滑肌瘤。患者外周血基因检测提示FH功能缺陷，符合HLRCC。建议密切随访，并进行每年肾癌筛查。现术后1年2个月，随访未见肌瘤复发迹象。
延胡索酸水合酶（FH）是三羧酸循环中紧随琥珀酸脱氢酶之后的一种酶，FH基因突变使酶失活并改变三羧酸循环的功能。失活的FH突变被认为通过激活缺氧诱导因子-1(hypoxia inducible factor-1, HIF-1)途径导致肿瘤发生。氧化磷酸化受损导致氧化应激，抑制HIF脯氨酰羟化酶，导致肿瘤血管形成的基因转录，例如血管内皮生长因子[2]。有研究指出，延胡索酸在细胞转化中起着关键作用，过度累积可引起上皮-间充质转化(epithelial-to-mesenchymal-transition，EMT)，这是一种与肿瘤发生、侵袭和转移相关的表型转换[3]。
HLRCC是一种罕见的常染色体显性遗传病，与FH胚系突变相关，发病率约为1/20万，主要表现为全身皮肤平滑肌瘤、早发性多发性子宫肌瘤和侵袭性Ⅱ型乳头状肾细胞癌。HLRCC在一般人群中的确切发病率和患病率尚不清楚。FH突变携带者的终生肾癌风险估计为15%，诊断时平均年龄为42~44岁[4]。鉴于HLRCC中肾细胞癌早期发病可能性高，一般从青春期即开始进行腹部MRI每年筛查。79%~100%女性携带者患有子宫平滑肌瘤，发生子宫肌瘤的年龄比一般人群小，子宫肌瘤的体积通常较大且为多发性，在女性人群更容易发现HLRCC，病理学上表现为富细胞型或呈非典型，并可能具有显著的嗜橙黄核仁、核仁周围染色质空白、总体上呈中度的细胞核异型性、散在的多核化细胞，以及嗜酸性细胞质包涵体，免疫组化结果及外周血基因检测均提示FH缺乏[5]。
FH缺陷型子宫平滑肌瘤诊断依据为：在内部对照呈阳性的情况下，肌瘤标本免疫组化FH染色完全阴性[6]。组织病理学上，FH缺陷型平滑肌瘤经常具有增加的细胞结构、多核细胞和异型性，肿瘤细胞核具有大的嗜酸性橙核仁，类似于HLRCC中发现的变化。FH缺陷型子宫平滑肌瘤为良性肿瘤，许多患者发病年龄较早，病灶多发，生长速度快，临床诊断应注意与恶性病变相鉴别。但目前缺少特异性的无创或微创诊断方法，往往难以与子宫平滑肌瘤、子宫腺肌瘤、癌肉瘤等相鉴别，通常需要手术切除获取病理结果以明确诊断。
HLRCC的一般治疗主要针对患者明显的特定症状。无明显症状的皮肤平滑肌瘤病变一般不需要治疗，手术切除用于孤立性、疼痛性的病变，也可采用冷冻疗法或激光消融破坏皮肤病变的组织和细胞。某些HLRCC的多发平滑肌瘤可引起病变部位疼痛，可使用药物对症治疗。目前专用于HLRCC中肾细胞癌的治疗药物很少，诊断肾细胞癌的患者通常接受常规肾透明细胞癌药物治疗，如血管内皮生长因子受体拮抗剂、酪氨酸激酶抑制剂、雷帕霉素靶蛋白抑制剂和免疫检查点抑制剂等，更多的靶向治疗药物以及免疫抑制剂正在研究当中[7]。
由于发病罕见，目前尚缺少对FH缺陷型子宫平滑肌瘤治疗方法的大规模研究。若子宫肌瘤引起明显症状，可使用促性腺激素释放药物、抗激素药物、子宫动脉栓塞等治疗，但保守治疗效果差，在大部分HLRCC和FH缺陷型子宫平滑肌瘤患者中，子宫肌瘤最终需要手术干预，手术方法包括子宫肌瘤剔除术和全子宫切除术，保留子宫则存在复发导致多次肌瘤剔除的风险。FH突变的女性患子宫肌瘤的年龄比一般人群年轻，对于有生育要求的女性，可考虑保守治疗或子宫肌瘤剔除术，在一项纳入182例HLRCC患者的前瞻性队列研究中，在子宫肌瘤剔除术后有57%的女性患者至少生育了1个孩子[8]。
尽管大多数HLRCC患者会发展出FH缺陷型平滑肌瘤，但FH缺陷型平滑肌瘤散发病例居多，FH为体系突变，与HLRCC无关。分子遗传学检测是检测HLRCC唯一的可靠诊断方法，所以对于所有已知存在FH突变的患者以及怀疑存在FH突变的患者（如多发性皮肤平滑肌瘤或早发子宫肌瘤），都应进行分子遗传学筛查并积极随访[9]。
所有作者均声明本研究不存在利益冲突
