青年男性，慢性进行性双下肢麻木无力，双手震颤，步态不稳伴踩棉感。
四肢远端肌力减退，双手姿势性及意向性震颤；Romberg征（+），双下肢位置觉减退、振动觉消失，四肢腱反射未引出。
脑脊液蛋白明显升高。双上肢运动神经传导远端潜伏期明显延长，双下肢神经传导未测出。影像学示脊神经根明显增粗。腓肠神经活检示有髓纤维中度减少伴髓鞘严重脱失，未见炎细胞浸润及洋葱球样改变。脑脊液抗NF155抗体阳性，为IgG4亚型。
予以血浆置换，后相继给予"吗替麦考酚酯""利妥昔单抗"序贯治疗。
患者自觉症状略减轻。神经电生理检查示右侧正中神经远端波幅较前升高，右侧尺神经可引出感觉波形。
神经科
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慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病（chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy，CIDP）是一类常见的免疫介导的周围神经病，因缺乏特异性标志物使诊断具有一定困难。近年来，有关CIDP生物标志物的研究取得了一定进展。其中抗神经束蛋白155（anti-neurofascin 155，NF155）是研究热点之一，且抗体阳性患者具有特殊临床表型和治疗特点。我们报道了1例抗NF155抗体阳性患者，对其临床特征进行分析，并结合文献综述进行讨论，以加强对本病的理解和认识，对早期识别和治疗选择提供帮助。
患者，男性，25岁。主因"进行性双下肢无力麻木1年"于2015年12月入北京大学第三医院神经内科就诊。患者入院前1年无明显诱因出现双下肢无力麻木，行走踩棉感，双上肢正常，日常活动不受限。症状进行性加重，近半年自觉小腿变细，平地行走缓慢，上下楼费力，不能足尖足跟行走。夜间症状更重，有穿拖鞋掉落及穿鞋上床现象，无明显疼痛及蚁走感。上肢力量正常，但持物等精细活动时自觉轻微震颤。上述症状无明显波动性，无晨轻暮重现象，无头晕复视，无言语不清、饮水呛咳或吞咽困难，无呼吸困难，无听力下降。起病以来二便正常，饮食睡眠正常，体重增加约5 kg。既往体健，长跑耐力差，体育可达标。否认家族遗传病史，家族中无类似病史者。内科体格检查：发育正常，营养良好，心肺腹查体未见异常。神经系统体格检查：神清语利；颅神经正常；双侧胫骨前肌、腓肠肌萎缩，四肢肌张力正常，四肢近端肌力Ⅴ级，双上肢远端肌力Ⅴ-级，双侧胫骨前肌肌力Ⅲ级，腓肠肌肌力Ⅳ级；双手可见轻微姿势性及意向性震颤；行走时略呈双侧跨阈步态，步基略宽，Romberg征（+），一字步征（+），蹲起尚可，足尖足跟行走不能；双侧踝关节以下针刺觉过敏，触觉正常，双下肢位置觉减退、振动觉消失；四肢肌腱反射均未引出，双侧腹壁反射存在，病理征（-）。
本患者慢性病程进行性加重，以四肢远端对称性无力麻木为主，伴明显深感觉障碍，查体可见震颤及四肢反射未引出，首先需考虑CIDP，但患者临床有特殊之处，包括震颤及明显深感觉异常，进一步完善腰椎穿刺、神经电生理及影像学等检查。
实验室检查：血尿便常规正常。血清抗可提取性核抗原抗体（ENA）及抗核抗体（ANA）均阴性，肌酸激酶（CK）340 U/L，类风湿因子（RF）25.8 IU/ml。余各项生化指标，血清重金属含量、甲状腺功能及抗体，血清叶酸、维生素B12、同型半胱氨酸水平，血糖及糖化血红蛋白水平等均正常。血清免疫蛋白固定电泳未见异常寡克隆区带。腰穿压力320 mmH2O（1 mmH2O=0.098 kPa），细胞总数2个/ul，白细胞数2个/ul，蛋白300 mg/dl，血及脑脊液寡克隆带（-），脑脊液抗神经节苷脂抗体（-）。
影像学检查：颈部、腰骶部神经根磁共振成像（MRM）可见神经根明显增粗水肿（图1）；颅脑MR正常。
神经电生理检查：双侧腓总神经、双胫神经复合肌肉动作电位（compound muscle action potentials，CMAP)、双正中神经、双尺神经、双腓肠神经感觉神经动作电位（sensory nerve action potentials，SNAP）、双胫神经H反射均未测出；双侧正中神经、尺神经CMAP各段波幅下降，潜伏期延长，运动传导速度（motor conduction velocity，MCV）减慢；双侧正中神经、尺神经F波潜伏期延长（表1）。所测肢体肌肉肌电图（EMG）均呈神经源性损害。震颤分析：双上肢平举时可诱发震颤，频率分别为6.6 Hz和6.7 Hz。
本例患者血浆置换前后神经电生理指标
本例患者血浆置换前后神经电生理指标
| 指标 | 治疗前 | 治疗后 | |
|---|---|---|---|
| 正中神经，右 | |||
| 远端潜伏期（ms） | 8.08 | 7.65 | |
| MCV（m/s） | 23.8 | 32.1 | |
| CMAP波幅（mV） | 2.1 | 7.5 | |
| F波潜伏期（ms） | 67.6 | 70.7 | |
| F波出现率（%） | 95 | 95 | |
| SCV（m/s） | 未测出 | 未测出 | |
| SNAP波幅（μV） | 未测出 | 未测出 | |
| 尺神经，右 | |||
| 远端潜伏期（ms） | 16.6 | 16.4 | |
| MCV（m/s） | 21.1 | 20.7 | |
| CMAP波幅（mV） | 3.9 | 2.1 | |
| F波潜伏期（ms） | 61.6 | 73.5 | |
| F波出现率（%） | 100 | 100 | |
| SCV（m/s） | 未测出 | 48.6 | |
| SNAP波幅（μV） | 未测出 | 1.44 | |
| 腓总神经，右 | |||
| 远端潜伏期（ms） | 未测出 | 未测出 | |
| MCV（m/s） | 未测出 | 未测出 | |
| CMAP波幅（mV） | 未测出 | 未测出 | |
| H反射 | 未测出 | 未测出 | |
| SCV（m/s） | 未测出 | 未测出 | |
| SNAP波幅（μV） | 未测出 | 未测出 | |
| 胫神经，右 | |||
| 远端潜伏期（ms） | 未测出 | 未测出 | |
| MCV（m/s） | 未测出 | 未测出 | |
| CMAP波幅（mV） | 未测出 | 未测出 | |
| H反射 | 未测出 | 未测出 | |
| SCV（m/s） | 未测出 | 未测出 | |
| SNAP波幅（μV） | 未测出 | 未测出 | |
神经病理结果：右侧腓肠神经活检显示有髓纤维中度减少伴髓鞘严重脱失，未见炎性细胞浸润及洋葱球样改变（图2）。
抗结旁抗体检测：考虑患者临床表现为非典型CIDP，进一步完善血清及脑脊液抗郎飞结结旁抗体检测。结果显示，患者血清及脑脊液抗NF155抗体较阴性对照明显升高，与阳性对照相当。故患者抗NF155抗体阳性（图3），其IgG亚型以IgG4为主（图4）。
髓鞘蛋白22（peripheral myelin protein 22）基因重复突变检测：无异常重复。
本例患者为慢性起病的获得性周围神经病，感觉运动神经均受累，存在脑脊液蛋白-细胞分离现象且蛋白含量显著增高，结合电生理学表现，符合CIDP的诊断标准[1]。并可除外POEMS等获得性或腓骨肌萎缩症（Charcot-Marie-Tooth disease，CMT）等先天性周围神经病。通过流式细胞技术及免疫组化方法[2]，检测到患者血及脑脊液中抗NF155IgG抗体阳性，可确诊为抗NF155 IgG4抗体阳性CIDP。
入院后给予患者血浆置换（plasma exchange，PE）治疗，方案为1周期/月，共3个周期。每周期均隔日置换血浆2 000 ml，共3次。后相继给予吗替麦考酚酯、利妥昔单抗序贯治疗。
患者经PE治疗3个周期结束后自觉症状略减轻。体格检查：双下肢近端肌力Ⅴ级，远端Ⅳ级，震颤消失，感觉及腱反射同前。神经电生理检查：右侧正中神经远端波幅较前升高，右侧尺神经SCV可引出波形，余神经传导速度、F波、H反射同前（表1）。影像学脊神经根增粗情况未见明显变化。
CIDP是一类由免疫介导的慢性运动感觉性周围神经病，发病率约为1~9/10万[3]，典型表现为对称的无力和感觉障碍，伴腱反射减弱或消失，病程为慢性进展或缓解复发并持续≥8周。近年来，随着不同亚型和特殊抗体的发现，CIDP的分类也有所改变。2019年中国慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病诊治指南将不典型CIDP分为远端获得性脱髓鞘性对称性神经病（distal acquired demyelinating symmetric，DADS）、纯运动型、纯感觉型、MADSAM或Lewis-summner综合征和局灶型[4]，其中结旁抗体NF155相关CIDP多表现为DADS型。而2021年欧洲神经病学会CIDP诊治指南已不再将这一类型归为CIDP变异型，而单独称为免疫性郎飞结病[5]。近年来，郎飞结区域的相关结构、离子通道、细胞黏附分子及特异性抗体的发现，有助于揭示周围神经病发病机制、寻找生物标志物并制定个体化的治疗方案。2013年，Uncini等[6,7]从病理机制角度提出的郎飞结/结旁疾病（nodo-paranodopathy）的概念，为深入了解CIDP提供了更加广阔的视角，随着结旁抗体阳性病例的发现，也为CIDP的个体化治疗提供了重要帮助。
NF155是位于结旁区髓鞘端的神经束蛋白，参与隔离结区与近结旁区的离子通道，维持结旁区的正常结构和神经冲动的正常传递。2012年Ng等[8]通过ELISA和细胞学方法在CIDP患者血清中检测出抗NF155抗体，且抗体亚型为IgG4型。Meta分析显示，抗NF155IgG4抗体阳性患者占CIDP患者的7%[9]。
目前认为，抗NF155 IgG4抗体阳性患者临床具有高度的一致性及特异性。患者起病年龄早，平均25岁，明显低于抗体阴性的CIDP患者（平均48岁）[10]。患者中71%为男性，以下肢远端无力及感觉障碍起病，足下垂（69.2%）及步态异常（100%）多见，74%的患者伴有感觉性共济失调，低频、高波幅位置性或意向性震颤见于42%的患者[11]。部分患者会出现小脑性共济失调、眼震、视觉异常、面部感觉异常和面瘫等表现[2]。此外，部分NF155IgG4阳性CIDP患者中同时伴有中枢神经系统脱髓鞘改变。中枢-周围脱髓鞘疾病（combined central and peripheral demyelination，CCPD）是一种同时累及中枢及周围神经系统的疾病，临床较为少见。Kawamura首次报道抗NF155抗体阳性CCPD患者以来，NF155抗体阳性患者出现中枢神经系统受累比例及机制尚不完全清楚，总体以亚临床受累多见、视神经受累多见[10,12]。
辅助检查方面，患者脑脊液蛋白含量明显升高[（317.0±141.1）mg/dl][11]，脊神经根成像可见明显的神经根增粗，且病程越长，神经根增粗越明显[10]。神经电生理表现为远端潜伏期、F波潜伏期显著延长，MCV减慢，提示远端及近端神经根节段受累显著[2]，伴有早期轴索损害者提示预后不良。神经活检可见束膜下水肿及髓鞘缺失，无炎性细胞浸润、血管炎或洋葱球样改变[2]。综上，本例患者临床表现及辅助检查完全符合抗NF155 IgG4抗体阳性CIDP的临床特征。
治疗方面，关于NF155抗体阳性患者的治疗效果以小样本研究为主。不同于其他亚型，因IgG4抗体不参与补体激活途径，且较少与免疫球蛋白的Fc受体（Fc receptor，Fc-R）区域结合，故该抗体阳性患者对通过封闭Fc-R机制起治疗作用的静脉丙种球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIg）反应较差[13]。小样本研究显示，该类型患者对血浆置换（plasma exchange，PE）治疗效果较好。针对日本及西班牙患者的研究显示PE治疗的有效率分别达66.7%（4/6）和100%（3/3）[2,13]。激素治疗在不同人群中效果不一。在日本患者有效率为52%[11]，而在4例西班牙患者中仅1例患者经激素治疗部分有效。在免疫抑制治疗方面，利妥昔单抗主要针对B细胞的CD20抗原决定簇，联合PE序贯治疗效果较好[14]。故目前对NF155抗体阳性患者的治疗可选择血浆置换、激素联合免疫抑制剂治疗，长时程小剂量激素和免疫抑制剂可能会有效，同时需监测抗体水平[10]。NF155抗体阳性患者整体预后欠佳，部分与病程缓慢进展、诊疗延误有关。本例患者经血浆置换及免疫抑制剂治疗，症状有部分改善，但因就诊治疗时已发病1年余，故神经电生理及影像学无明显改善，与文献报道的治疗效果一致。
综上所述，抗NF155 IgG4抗体是近年来发现的CIDP特征性生物标志物之一，该类型患者在CIDP中占有一定比例，特别是在对IVIg治疗效果差的患者中所占比例较高。鉴于该类型患者临床表现及辅助检查具有特异性，故在临床中应注意识别、选择有针对性的治疗方案，对改善患者预后具有一定的意义。随着病例的不断积累和研究的不断深入，将有助于加深对该疾病的认识和理解，并对NF155抗体阳性患者的治疗决策具有重要意义。
所有作者均声明本研究不存在利益冲突
