患者，女性，35岁，因"间断头晕1年余，发现右肾上腺占位5 d"入院。有继发性红细胞增多症、脾脏切除及腔隙性脑梗死病史。
神志清，面部潮红，左侧肋弓下缘见长约10 cm手术瘢痕。
血液学检查符合继发性红细胞增多症表现，临床症状、生化指标、肾上腺影像及功能影像学检查提示嗜铬细胞瘤副神经节瘤。综合考虑患者同时存在红细胞增多症及嗜铬细胞瘤副神经节瘤，最终经基因检测（EPAS1 p.Ala530Pro/c.1588G>C致病突变）辅助，明确诊断为Pacak-Zhuang综合征。
行机器人辅助腹腔镜下肿瘤切除术。
术后患者头晕等症状明显改善，开始长期密切随访。
内分泌科；血液内科；泌尿外科
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Pacak-Zhuang综合征（PZS）是一组涉及血液系统及神经内分泌系统的临床综合征，表现为早发红细胞增多症、多发性副神经节瘤及生长抑素瘤，由缺氧诱导因子2α（hypoxia-inducible factor 2α，HIF-2α）基因体细胞突变引起。该病临床罕见，女性居多。在此描述我院收治该病患者1例，通过对其临床表现、辅助检查及诊疗过程的阐释，提高临床对该疾病的认识。
患者，女性，35岁，因间断头晕1年余，发现右肾上腺占位5 d入院。入院前1年余无明显诱因出现头晕，伴恶心、呕吐，无大汗、头痛、心悸、面色苍白。发作时血压轻中度升高，发作间期血压基本正常。外院就诊行颅脑影像学检查，结果提示腔隙性脑梗死、脑萎缩，予改善微循环治疗。同期化验血常规，结果示血红蛋白207 g/L，进一步行骨髓穿刺及基因检测考虑诊断"继发性红细胞增多症"，予红细胞单采术、羟基脲、别嘌醇等治疗。院外患者未规律服药。入我院前5 d行肾上腺CT检查提示右肾上腺最大径2.4 cm×2.6 cm占位，腹膜后腹主动脉左侧最大径4.5 cm×3.9 cm占位。患者既往曾因外伤致脾破裂行脾脏切除，术中曾输血治疗，具体成分及输血量不详，术后恢复良好。患者无吸烟、饮酒等不良嗜好。28岁结婚，孕2次均自然流产。配偶健康状况良好。患者母亲患有高血压，父亲及兄弟均体健，否认类似疾病家族史。
实验室检查结果显示：血红蛋白184 g/L，红细胞计数7.36×1012/L，血清铁蛋白12.83 μg/L，总铁结合力81.7 μmol/L，血清铁6.8 μmol/L，不饱和铁结合力74.9 μmol/L。血气分析示：pH值7.349，氧分压77.9 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），二氧化碳分压49.6 mmHg，氧饱和度95.2%。血钾4.47 mmol/L。卧立位实验结果显示基础卧位血醛固酮507.3 pmol/L，肾素2.9 μg·L-1·h-1，立位4 h血醛固酮700.6 pmol/L，较基础水平升高38.1%，立位肾素12.2 μg·L-1·h-1，血浆醛固酮与肾素活性比值2.07。患者无皮质醇增多症表现，促肾上腺皮质激素-皮质醇节律大致正常。0点、8点、16点促肾上腺皮质激素分别为2.75、5.93、2.58 pmol/L，0点、8点、16点皮质醇分别为172.23、547.28、213.92 nmol/L。24 h尿游离皮质醇666.5 nmol（正常水平<500）。午夜1 mg地塞米松抑制试验血清皮质醇可被抑制到50 nmol/L以下。多次检测24 h尿儿茶酚胺水平，去甲肾上腺素分别为748.82、492.61、804.78 μg/24 h（正常值范围：22.09~75.36 μg/24 h），肾上腺素分别为196.90、68.49、101.66 μg/24 h（正常值范围：1.52~35.53 μg/24 h），多巴胺分别为223.97、321.95、443.72 μg/24 h（正常值范围：93.18~470.31 μg/24 h）。肾上腺MRI检查提示右肾上腺区、左侧腹膜后（脊柱旁）多血供结节肿块伴坏死，考虑多灶嗜铬细胞瘤可能性大。间碘苄胍扫描提示腹膜后占位131I-MIBG显像阳性，右肾上腺占位显像阴性。
患者血液学检查符合继发性红细胞增多症表现。根据卧立位试验、促肾上腺皮质激素-皮质醇节律及午夜1 mg地塞米松抑制试验结果可排除醛固酮增多症及皮质醇增多症。发作性头晕、恶心、呕吐及血压升高的临床表现，尿肾上腺素、去甲肾上腺素水平异常升高及较为典型的MRI和功能影像学检查均支持嗜铬细胞瘤副神经节瘤（pheochromocytoma-paraganglioma，PPGL）诊断。综合患者同时存在红细胞增多症及PPGL，诊断考虑Pacak-Zhuang综合征。
患者口服盐酸酚苄明、美托洛尔进行术前准备。拟行手术前出现左侧肢体无力、口角偏斜。颅脑MRI检查提示右侧基底节区及侧脑室旁亚急性期梗死灶，脑内多发缺血灶及软化灶，予抗凝、营养神经等对症处理后好转。4个月后，患者于我院泌尿外科行机器人辅助腹腔镜下左侧腹膜后肿物切除，术后病理明确为左腹膜后副神经节瘤。免疫组化染色结果示：CgA（+），Syn（+），Inhibin-α（-），Ki-67（+1%），Melan-A（-），CK（-）。18个月后行后腹腔镜下右肾上腺肿瘤切除术，术后病理明确为右肾上腺嗜铬细胞瘤，免疫组化染色显示：Melan（-），CgA（+），Syn（+），Ki67（+1%），Inhibin-α（-），CK（-），S-100（局部+）。病理组织送检基因检测，结果提示存在EPAS1 p.Ala530Pro/c.1588G>C致病突变。术后患者头晕等症状无再发，开始进入长期随访。
Pacak-Zhuang综合征是一组近十年才被认识并逐渐被阐明的罕见临床综合征[1]。然而，早在1988年，即有日本学者报告了1例合并多发性副神经节瘤和红细胞增多症的13岁女性患儿[2]。之后，在Pacak和Zhuang两位学者的进一步探索和系统总结后，该病被学界所认识，并被命名为“Pacak-Zhuang综合征”[3,4,5,6,7,8,9,10]。除红细胞增多症、多发性副神经节瘤外，该综合征还可有十二指肠生长抑素瘤、脊柱及颅骨骨质发育异常[10,11]、视网膜异常[5]及颅内血管畸形[12]等表现，部分缺陷在Epas1A529V（对应于人EPAS1A530V）转基因小鼠模型中得到印证[8,11,12]。目前文献报道的病例在综合征具体表型及发病年龄上有所差异，如并非所有患者均有生长抑素瘤或特征性眼病表现，多数患者红细胞增多症出现在出生后十年内而少数患者可在30岁之后发病[1]。究其原因，不排除与基因突变发生的时间和基因嵌合与否、嵌合程度有关[13,14]。
目前认为该病发病机制涉及编码HIF-2α的Per-Arnt-Sim（PAS）结构域蛋白1（EPAS1）基因的合子后体细胞突变[14]。HIF转录因子是由氧敏感的α亚单位和稳定的β亚单位组成的异二聚体复合物，介导细胞对缺氧或假性缺氧的适应性反应。HIFα亚单位在体内广泛表达，有HIF-1α、HIF-2α、HIF-3α三种亚型。HIFβ亚单位为组成性表达。在常氧条件下，HIF-1α和HIF-2α通过泛素-蛋白酶体途径降解。该降解途径主要通过脯氨酰羟化酶结构域蛋白对两个特定脯氨酰残基进行羟基化，该羟基化过程对于VHL蛋白识别HIF-1α和HIF-2α以及随后的蛋白酶体降解至关重要。在缺氧或假性缺氧条件下，HIFα变得稳定，与HIFβ形成二聚体，激活其辅活化因子，并与靶基因中缺氧反应元件处的核心DNA结合，继而激活其转录。短时间的严重缺氧导致HIF-1α激活，而轻度或长期低氧则导致HIF-2α激活。Pacak-Zhuang综合征患者的功能获得性突变导致HIF-2α的羟化水平明显降低，该变化使HIF-2α的稳定性比野生型高出4~6倍。HIF的靶基因涉及血管生成、糖代谢、细胞外基质形成、上皮细胞向间充质细胞转化、红细胞生成和铁代谢等众多生命及代谢过程，其中许多基因与癌症的发生、发展和转移有关。在Epas1A529V基因突变的转基因小鼠模型中，也观察到了红细胞增多、去甲肾上腺素水平升高及十二指肠壶腹区生长抑素表达增多等与Pacak-Zhuang综合征患者类似的表现[8]，印证了EPAS1基因突变与该病之间的关联。鉴于HIF2α在疾病中的重要作用，以此为靶点的治疗策略有望实现疾病的缓解，而相关药物目前也正在积极研制当中[15,16,17]。
Pacak-Zhuang综合征患者表现为多发性副神经节瘤及嗜铬细胞瘤，由于病灶较多，MRI和CT往往无法实现全面评估，此时，术前功能性影像学检查，如123I-MIBG及18F-DOPA等就显得尤为重要[13,18]。术中同步进行123I-MIBG导航可进一步提高微小病灶的检出率，实现尽可能完全的手术切除[18]。但该病复发率较高，常于术后2年内复发，因此，长期密切随访非常关键。
本文报道了1例以头晕伴肾上腺占位来诊，合并出现红细胞增多症及PPGL的中年女性Pacak-Zhuang综合征患者，经基因检测明确为EPAS1 p.Ala530Pro/c.1588G>C突变致病。由于术前及术中未能进行功能影像学检查，不排除病灶遗漏的可能，建议患者长期密切随访。该病临床罕见，国内报道病例甚少[19,20,21]，望以此文提高各相关领域医者对该疾病的认识，增进临床诊疗经验。
所有作者均声明本研究不存在利益冲突
