患儿，女性，10岁，因"发现胸腰背部不对称4年"为主诉到医院就诊。
全身多发牛奶咖啡斑，左眼框上方3 cm×1.5 cm骨性凸起，立后观胸腰椎侧弯，弯腰时见"剃刀背"畸形；两肩不等高，两侧髂棘不等高，双下肢不等长，Aills征左侧阳性，双足跖不对称性脂肪样凸起，右足底4 cm×4 cm不规则脑回状结缔组织痣。双下肢感觉正常，肌力5级，肌张力正常，病理反射未引出。
影像学检查：立位全脊柱正侧位片显示脊柱侧弯；双下肢X线显示右下肢短缩2 cm，左股骨头形态欠佳；头部CT平扫示左侧眼眶及额骨局部骨质膨大；双手手正斜位片示右手第3、4中指节较对侧膨大；双足正位片示右跟骨低密度影，右足第3近节趾骨远端、左足第2近节趾骨远端骨性突起，右足第3趾骨远端软组织肿胀；双下肢血管造影示左侧股动脉下端多发迂曲血管影，左侧髌骨上方肿块邻近髌骨骨皮质破坏，右下肢浅静脉曲张，大隐静脉多发分支与深部血管交通。体格检查：右足底4 cm×4 cm不规则脑回状结缔组织痣。基因检测：该患者受累组织全外显子组测序示受检者AKT1 c.49G>A突变。此突变为体细胞突变，根据以往的报道，该位点突变可能是本病的病因。
后入路胸腰椎融合术以及T7~L2的8节段的Smith-Peterson截骨术（Smith-Peterson osteotomy，SPO）进行脊柱矫形，限制脊柱侧弯的进行性加重，防止肺功能障碍的发生。术后予抗感染、止痛、消肿补液对症支持治疗，患者恢复良好，术后X线显示脊柱矫形良好。
患者术后恢复良好，无相关并发症，无特殊不适，术后X线提示脊柱矫形效果令人满意。分别于术后6个月及1年对患者进行随访，X线示患者内固定在位，矫形良好，未见螺钉松动、断棒等并发症。
儿科；脊柱外科；整形外科
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变形综合征（PS）是一种复杂的基因疾病，发病率<1/100 000，男女比例大约为1.9∶1.0。目前所有文献中共报道仅200例左右。目前研究认为，该疾病的病因可能为体细胞的突变，因此一般认为该病患者的家庭成员患病风险与正常人无异。据现有报道，一般认为AKT1 c.49G>A嵌合体突变是其病因[1]。该病特征是偶发性的错构瘤，这些错构瘤遵循镶嵌模式，并具有进行性加重趋势。它影响大多数中胚层起源组织，包括骨骼。该综合征由Cohen和Hayden于1979年描述[2]，Dietrich等[3]将其命名为变形综合征（Proteus syndrome，PS）。脊柱侧弯是PS一种常见的临床表现，具有很大的变异性和特异性，但有关它的报道很少。
我们总结1例基因确诊为变形综合征导致脊柱侧凸的患儿，对其临床资料进行相关文献复习，旨在提高临床对本病的认识。
患者，女，10岁，因"发现胸腰背部不对称4年"为主诉到医院就诊。该患者出生后1岁半出现左眼眉弓上方包块，之后逐步出现牛奶咖啡斑，2岁时出现摇摆步态，6岁时出现跛行步态，X线显示右下肢缩短2 cm，7岁时发现胸腰背部不对称畸形，近4年来胸腰背部不对称进行性加重，遂至医院就诊。立位全脊柱正侧位片示脊柱侧弯，收住入院后行后入路胸腰椎融合术进行脊柱矫形。
患者平素健康状况良好，心功能、肺功能未见异常，无恶性肿瘤病史，月经初潮未至。父母均健在，非近亲婚配。家族中无类似患者，无家族遗传病史。
全身多发牛奶咖啡斑，左眼框上方3 cm×1.5 cm骨性凸起，双足跖不对称性脂肪样凸起，右足底4 cm×4 cm不规则脑回状结缔组织痣（图1），立后观胸腰椎侧弯，弯腰时见"剃刀背"畸形；两肩不等高，两侧髂棘不等高，双下肢不等长，Aills征左侧阳性。双下肢感觉正常，肌力5级，肌张力正常，腹壁反射、双膝腱反射均存在，病理反射未引出。
立位全脊柱X线片示脊柱侧弯，胸腰弯cobb角为96°（图4）。全脊柱CT+三维重建示脊柱侧凸、后凸畸形严重，部分腰椎发育不良。心电图、心脏彩超均未见异常。双手手正斜位片示右手第3、4中指节较对侧膨大。双足正位片示右跟骨低密度影右足第3近节趾骨远端、左足第2近节趾骨远端骨性突起。右足第3趾骨远端软组织肿胀（图1）。双下肢血管造影示左侧股动脉下端多发迂曲血管影（图2），左侧髌骨上方肿块邻近髌骨骨皮质破坏，右下肢浅静脉曲张，大隐静脉多发分支与深部血管交通。血常规：中性粒细胞百分率33.8%，淋巴细胞百分率52.7%，单核细胞百分率11.8%，中性粒细胞计数1.6×109/L。生化：碱性磷酸酶249.1 U/L，肌酐34 umol/L，甘油三酯0.40 mmol/L，H-胆固醇2.66 mmol/L，载脂蛋白B 0.49 g/L，其余未见异常。凝血功能：凝血因子Ⅱ 67.5%、Ⅷ 77.2%、Ⅸ 67.0%、Ⅹ 71.8%、Ⅺ 67.1%活性均有所降低，蛋白s活性53.1%也有所下降，余未见异常。
基因检测显示该患者病变部位细胞AKT1 c.49G>A嵌合体突变，符合变形综合征的诊断（图3）。
患者的症状符合镶嵌式分布、进行性进展、散在发生的一般性特征，且全身多发牛奶咖啡斑、左眼框上方3 cm×1.5 cm骨性凸起、双足跖不对称性脂肪样凸起右足底4 cm×4 cm不规则脑回状结缔组织痣以及上述影像学检查均符合变形综合征的特异性诊断，且基因检测符合变形综合征的改变。综上所属，故可诊断为变形综合征。
神经肌源性脊柱侧凸是指人体神经-肌肉传导通路的病变所导致的脊柱冠状面的畸形。这些患者通常表现为头颈部及躯干平衡的丧失。最终表现为肌肉的异常，表示方式为肌张力紧张、肌张力增高等。侧弯通常较长，弯曲延展至骶骨，并且伴有骨盆倾斜，常常合并其他器官、系统的功能下降。患者X线的检查难以与该疾病鉴别，但患者身体不成比例的生长以及特异性的脑回状结缔组织痣不符合该病特征，故可排除。
出生后即发病，患者出现脊柱侧弯早，由于弯曲易于进展，并且患者仍有较长的生长时间，易于出现较严重的畸形。根据脊柱发育障碍可分为3类：⑴形成障碍，有半椎体和楔形体；⑵分节不良有单侧为分节形成的骨桥和双侧为分节；⑶混合型。患者三维重建示椎体未有明显的形成障碍及半椎体，且足底脑回状结缔组织痣等体征以及基因检测结果均不符合该病。
患者6岁时出现跛行步态，X线显示右下肢缩短2 cm，7岁时发现胸腰背部不对称畸形，曾多方就诊，全基因型筛查初步考虑"变形综合征"，至当地医院支具保守治疗。近4年来胸腰背部不对称进行性加重，遂至医院就诊。立位全脊柱正侧位片示脊柱侧弯，收住入院治疗。为改善患者畸形体态，防止脊柱侧弯的进行性加重，以及防止脊柱侧弯并发症的发生，于辅助检查完善后行后入路胸腰椎融合术以及T7~L2的8节段的Smith-Peterson截骨术（Smith-Peterson osteotomy，SPO）进行脊柱矫形。手术顺利，术后给予抗感染、止痛、消肿补液对症支持治疗，患者恢复良好，无相关并发症发生，术后X线提示脊柱矫形良好，内固定在位，未见明显松脱及折断征象（图4）。术后6个月以及1年的随访全脊柱X线示患者内固定在位，矫形良好，未出现螺钉松动、近端交界性后凸等并发症（图5）。
PS是由多种临床特征组成的疾病，其特征包括手或脚或两者同时存在部分巨大、足底结缔组织增生、较大的肝血管瘤及脂肪瘤、静脉曲张、疣状表皮痣、巨头、颅外生骨疣以及四肢不对称，长骨过度生长。然而，关于PS伴脊柱侧凸的诊断和治疗的报道有限。在目前的研究中，我们报告了1例10岁的女性脊柱侧凸。
PS的诊断是基于Samlaska等[4]在1989年总结的一系列标准。其中包含3个一般标准，分为镶嵌式分布、进行性进展、散在发生；3个特异性标准，包括A类（脑回状结缔组织痣）、B类（线性表皮痣；四肢、头骨、外耳道、椎骨或内脏的不对称的、不成比例的过度生长；10岁前特异性肿瘤：双侧卵巢囊腺瘤、单形性腮腺腺体）、C类（脂肪组织异常表达；毛细血管、静脉、淋巴管畸形；肺大泡；面部表型：长脸，长头，睑裂下斜，鼻梁低，鼻孔宽或前倾，张口休息）。变形综合征的诊断需要所有的一般标准，加上任意1条特异性标准[5]。但是PS的表现远远超出上述诊断标准中出现的症状。大多数（60%）患者会出现脊柱侧凸，这可能是局部过度生长对脊柱造成不对称的力量而导致的[6]。眼科表现众多（42%），包括斜视、球上囊肿和球上皮样[5]。40%的患者出现中枢神经系统异常，特别是癫痫发作。大约有1/3的患者有精神缺陷。其他值得注意的发现包括耳鼻喉科异常（37%），非囊性肺疾病（20%），牙科异常（19%），生殖/生殖器非肿瘤异常（18%），男性生殖肿瘤（11%）和肾脏/泌尿系统表现（9%）[7]。一些患者可能表现出头发和指甲生长异常。该例患者不仅存在较为严重的脊柱侧弯表现，且符合诊断的3个一般标准，以及特征性B的脑回状结缔组织痣、左侧眼眶及额骨局部骨质膨大、右手第3、4中指节膨大、右跟骨低密度影右足第3近节趾骨远端、左足第2近节趾骨远端骨性突起、右足第3趾骨远端软组织肿胀、左侧股动脉下端多发迂曲血管影、左侧髌骨上方肿块邻近髌骨骨皮质破坏、右下肢浅静脉曲张，大隐静脉多发分支与深部血管交通，这些症状非常符合变形综合征的诊断。
尽管有这些标准，但变形综合征还是经常与其他一些伴有不成比例骨骼增大的综合征相混淆，包括：半增生综合征、表皮痣综合征（请补充英文全称，CLOVE）、2型节段性Cowden综合征、神经纤维瘤病、klippel - trenauney - weber综合征、多发性内生软骨瘤病（Ollier病和Maffucci综合征）和Bannayan-Zonana综合征[8]。然而，通过对这些特征的细致观察，每一种疾病都可以与PS区分开来。
当然最为准确的诊断当属全基因筛查。变形综合征是一种体细胞嵌合体突变的疾病。有数据证明患者外周血基因检查阳性率低，因此尽量采取病变组织细胞进行全基因检查[1]。尽管AKT1突变已经被确定为这种罕见疾病的重要原因，但变形综合征的确切原因尚不清楚。变形综合征是一种比较罕见和复杂的疾病，鉴于高复杂性的变形综合征的临床特点，导致该综合征的躯体嵌合假说是可信度较高的[9]。基于这一假设，变形综合征可能由某些合子后突变发展而来。最近的研究表明，导致磷酸肌醇3激酶（PI3K）-AKT通路功能障碍的突变，如磷酸酶和紧张素同源物（PTEN）和AKT1突变，可能是变形综合征的重要原因[1,10]。然而，PTEN突变与临床特征之间的关联存在争议[7]。变形综合征，以及某些携带体细胞PTEN突变和临床特征（如节段性过度生长、脂肪瘤病、动静脉畸形和表皮痣）的患者被诊断为SOLAMEN或Cowden综合征。考虑到PTEN的临床特点和基因功能，这3种综合征可能属于同一类疾病。2011年Biesecker[4]利用外显子测序技术对6例Proteus综合征患者的12份外显子样本进行分析，确定了Proteus综合征的遗传基础；其他病例证实AKT1体细胞突变是变形综合征的重要原因[1]。综上所述，变形综合征是一种表型变化较近的复杂疾病，诊断较为困难。虽然AKT1 c.49G>A嵌合体突变已被确定为变形综合征的病因之一，但该综合征的确切发病机制和病因尚需进一步研究[1]。
对于变形综合征患者的治疗，现在都是对症治疗为主，目前名为Miransertib特异性AKT1抑制剂，脑回状结缔组织痣的大小可以反映其疗效，但其治疗疗效尚未确切，且成本高昂，国内未见该治疗方法[11]。由于PS和脊柱侧凸是2种与身体限制和自尊丧失有关的疾病，并且对这些患者的生存质量有负面影响，因此建议早期诊断和及时治疗。这些患者的脊柱侧凸手术被认为是非常复杂的，有时需要各种截骨术来实现足够的畸形矫正。本例患者的脊柱畸形情况就非常复杂，胸腰段cobb角约96°，且存在严重的后凸畸形。为纠正其畸形，我们实行了后入路胸腰椎融合术以及T7~L2的8节段的SPO进行脊柱矫形，术后患者恢复良好，脊柱形状有了很好的矫正（图6）。我们的经验和结果以及一些其他学者的研究表明，骨科积极的手术治疗可以实现令人满意的畸形矫正，从而提高PS患者的生活质量[12]。
综上所述，变形综合征是由体细胞AKT1 c.49G>A嵌合体突变导致患者身体多处组织和器官不规则增生。由于本研究仅报道1例变形综合征导致脊柱侧弯的患儿，存在一定局限性，尚需较多样本病例研究，同时对于临床疑似患者可结合临床表型、X线、CT、血管造影等其他神经影像学检测是否符合变形综合征的临床标准以及基因检测明确诊断，及时纠正脊柱畸形、抗血栓、康复功能锻炼及对症支持治疗，对预后及遗传咨询提供帮助和指导。
所有作者均声明本研究不存在利益冲突
