患者，男性，69岁，因"胃癌术后1年余，发现血糖升高1个月"入院。1年余前患者因胃癌行手术治疗，8个月前开始使用免疫检查点抑制剂靶向治疗。1个月前发现血糖升高,查尿酮阳性，门诊诊断为"糖尿病"。胰岛素治疗后血糖控制欠佳，血糖波动极大，有低血糖昏迷史。
无口干多饮多尿，体重减轻。体检未见明显异常。
患者既往血糖正常，使用免疫检查点抑制剂后出现血糖升高，以酮症起病，有低血糖昏迷史；否认糖尿病家族史；胰岛功能短期内进行性下降，直至几乎完全丧失，血糖波动大，故诊断。
入院后予胰岛素泵治疗，后改为餐时+基础胰岛素皮下注射。
出院后1周内患者出现乏力嗜睡、血糖控制差，再次入院予补液、降糖、消酮等治疗后症状明显改善，多次门诊复查血糖控制可。
内分泌代谢科；肿瘤科；风湿免疫科
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免疫检查点是一类调节T细胞免疫应答的关键分子，在维持机体自身免疫耐受和诱导肿瘤免疫逃逸中均起重要作用。近年来，免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICPis）是肿瘤免疫治疗领域的重大突破。ICPis可通过靶向免疫检查点激活抗肿瘤免疫效应，但其对免疫细胞的活化调控亦可引起免疫相关不良反应（immune-related adverse events，irAEs）。其中，ICPis相关1型糖尿病（type 1 diabetes mellitus，T1DM）是较少见的irAEs之一。本文报道1例ICPis相关T1DM，旨在提高对本病诊治的认识。
患者，男，69岁，因"胃癌术后1年余，发现血糖升高1个月"于2021年3月18日收入我科。2019年11月患者因胃癌于我院普外科手术治疗，结合病理诊断为：胃腺癌术后（pT4N2M1 Ⅳ期）。2020年3月于我院肿瘤内科行紫杉醇联合替吉奥化疗，共5次。2020年7月更改方案为程序性死亡受体1（programmed death-1，PD-1）抑制剂卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗，共11次。2021年2月20日（第10次PD-1抑制剂治疗期间）患者自测随机指末血糖24.5 mmol/L,无"三多一少"症状,遂至我院急诊查随机血糖15.8 mmol/L（正常参考范围3.9~5.8 mmol/L，下同），尿酮++，予补液、降糖、消酮治疗。2021年2月22日至我科门诊，查空腹血糖9.2 mmol/L，空腹C肽0.27 ng/mL（0.82~2.50），空腹胰岛素0.56 uU/mL（1.25~10.50），糖化血红蛋白7.9%（4.3%~6.5%），糖化血清白蛋白34.7%（11.0%~17.0%）。诊断为"糖尿病"，予优泌乐25皮下注射（早12 U-晚6 U）联合恩格列净5 mg/d治疗，监测血糖波动于空腹3.2~8.0 mmol/L，餐后4.8~16.0 mmol/L，血糖偏低时有心慌、乏力、头晕、黑曚。近期患者有一次低血糖昏迷，伴大汗淋漓，测指末血糖1.9 mmol/L，静推葡萄糖后自行苏醒，复测指末血糖6.1 mmol/L。患者血糖波动大，胰岛素治疗后血糖控制欠佳，为求进一步诊治收治入院。患者既往有高血压史20余年，近期血压偏低自行停用降压药。否认酮症酸中毒病史。否认长期服用利尿剂、糖皮质激素史。否认胰腺炎病史。否认糖尿病家族史。
入院体格检查：心率72次/min，血压140/90 mmHg，体质量指数18.34 kg/m2。神清，体形偏瘦。皮肤黏膜无黄染，无贫血貌，全身浅表淋巴结未及肿大。心肺体检无殊。腹软，无压痛、反跳痛，肝脾肋下未触及，无移动性浊音，上腹部正中可见一长约10 cm陈旧性手术疤痕。双下肢无水肿。
2020年8月至2021年1月期间患者多次至我院门诊查空腹血糖波动于4.9~5.2 mmol/L。本次入院后查胰岛功能极差（表1），胰岛自身抗体阴性：谷氨酸脱羧酶抗体（glutamic acid decarboxylase antibody，GADA）0.00 U/mL（0.00~7.50），蛋白酪氨酸磷酸酶抗体（insulinoma-associated 2 molecule antibody，IA-2A）0.00 U/mL（0.00~7.50），胰岛素抗体阴性。持续葡萄糖监测示血糖波动大、有反复低血糖（图1）。查肝功能：碱性磷酸酶1112 U/L（15~112），γ-谷氨酰酶577 U/L（0~50）；甲状腺功能：游离三碘甲状腺原氨酸4.34 pmol/L（3.10~6.80），游离甲状腺素11.20 pmol/L（12.00~22.00），促甲状腺激素4.51 mIU/L（0.27~4.20），抗甲状腺球蛋白抗体10.40 KIU/L（0.00~115.00），抗甲状腺过氧化物酶抗体<9.00 KIU/L（0.00~34.00）。血常规、肾功能、电解质、性激素、肾上腺皮质激素均未见明显异常。心电图示窦性心动过缓，颈动脉及下肢动脉超声示双侧动脉硬化斑块形成。腹部超声、甲状腺超声、尿微量白蛋白、眼底摄片、肌电图未见明显异常。
血糖及胰岛功能评估
血糖及胰岛功能评估
| 测定时间（min） | 入院前（2021年2月23日） | 入院后（2021年3月19日） | ||
|---|---|---|---|---|
| 血糖（mmol/L） | C肽（ng/mL） | 血糖（mmol/L） | C肽（ng/mL） | |
| 0 | 9.21 | 0.27 | 12.14 | <0.01 |
| 30 | - | - | 2.91 | <0.01 |
| 120 | 7.15 | 0.34 | 2.56 | <0.01 |
患者老年男性，体形偏瘦。糖尿病病程1个月，以酮症起病，起病时血糖明显升高（24.5 mmol/L），胰岛功能差（空腹C肽0.27 ng/mL）；入院后检查提示胰岛功能进一步下降（空腹及负荷后C肽<0.01 ng/mL），几乎完全丧失，结合患者病史及PD-1抑制剂使用史，考虑患者为ICPis相关T1DM。
患者起病急、胰岛功能极差，需注意与经典T1DM及暴发性1型糖尿病（fulminant type 1 diabetes mellitus，FT1DM）相鉴别。经典T1DM大多数20岁前起病、有明显"三多一少"症状、50%~90%患者胰岛自身抗体阳性，而本例患者老年起病、起病时无明显症状且胰岛自身抗体阴性，与经典T1DM不符。FT1DM的临床特点是多数患者有前驱感染史、起病时有严重的代谢紊乱、90%以上患者以酮症酸中毒起病、胰岛自身抗体多阴性；本例患者起病急、胰岛功能几乎完全破坏、胰岛自身抗体阴性，不能完全除外FT1DM，但该患者起病时无严重的代谢紊乱且无前驱感染史，结合其PD-1抑制剂使用史，暂不考虑FT1DM。
入院后予胰岛素泵强化治疗（总量13.3 U/d）血糖明显改善，后改为餐时+基础胰岛素皮下注射：诺和灵R早3 U-中3 U-晚3 U、德谷胰岛素睡前2 U，血糖控制于餐前8.6~12.5 mmol/L，餐后7.9~11.5 mmol/L。同时予保肝、补充甲状腺激素等对症治疗。
2021年4月1日患者无明显诱因下出现乏力嗜睡，伴寒战，伴水样便（5~7次/d），无发热、腹痛、恶心呕吐，自测血糖波动于20.0~25.0 mmol/L。2021年4月4日患者因血糖控制不佳至我院急诊，查尿酮+，予补液、降糖、消酮治疗，复查尿酮体转阴，乏力嗜睡稍好转。2021年4月6日患者无明显诱因下出现恶心呕吐，无寒战、发热、腹痛，再次至我院急诊查血钠132 mmol/L（137~145），予氢化可的松等治疗，于2021年4月8日再次收入我科。入院后查随机血糖21.5 mmol/L，血酮1.0 mmol/L（0.03~0.5），血压波动于80~90/50~60 mmHg，垂体动态核磁共振未见明显异常。予补液、降糖、消酮、补充糖皮质激素抗应激等治疗后患者症状明显改善，血糖波动于餐前7.3~13.5 mmol/L，餐后7.9~13.1 mmol/L。出院时降糖方案调整为：门冬胰岛素早4 U-中2 U-晚4 U、德谷胰岛素睡前3 U。多次门诊复查血糖波动于餐前8.6~14.0 mmol/L，餐后7.3~11.9 mmol/L。
本例患者老年男性，晚期胃癌术后使用PD-1抑制剂治疗，第10次治疗期间出现血糖升高，以酮症起病，使用胰岛素治疗后血糖仍难以控制，有低血糖昏迷史。胰岛功能短期内进行性下降，直至几乎完全丧失，结合相关病史和胰岛功能诊断为ICPis相关T1DM。出院后1周内患者出现乏力嗜睡、血糖控制差，予补液、降糖、消酮等治疗后症状明显改善，多次门诊复查血糖控制可。
irAEs是ICPis治疗独特的不良反应，可影响全身器官[1,2]。内分泌irAEs较为常见，其中甲状腺和垂体最易受ICPis影响[3]，ICPis相关糖尿病发生率<1%[3]，而肾上腺功能减退是罕见但最为严重的内分泌irAEs。ICPis相关糖尿病通常在ICPis治疗后1年内发病[3]，多表现为短期内血糖迅速升高，伴严重的内源性胰岛素缺乏。50%~75%的患者以糖尿病酮症酸中毒（diabetic ketoacidosis，DKA）起病[4,5,6]。84%~91%的患者起病时C肽水平低或测不出，约半数患者可检测到胰岛自身抗体阳性，其中最常见的是GADA[6,7]。由于ICPis相关糖尿病起病急、胰岛功能差，需使用胰岛素控制血糖，并注意与经典T1DM、FT1DM和2型糖尿病加重相鉴别。
目前，ICPis相关糖尿病等irAEs的发病机制尚未明确，但其发生与ICPis类型、用药时间及给药剂量相关[2]。临床应用的ICPis主要有3种：PD-1抑制剂、程序性死亡配体1（programmed death ligand1，PDL1）抑制剂和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原（cytotoxic T lymphocyte-associated protein-4，CTLA-4）抑制剂。效应T细胞的过度激活是发生irAEs的共同机制，但由于PD-1通路和CTLA-4通路调节适应性免疫的途径不同，不同类型的ICPis引起irAEs的模式也有差异[8]。ICPis相关糖尿病主要见于使用PD-1抑制剂的患者[3]，少数见于PD-L1抑制剂治疗后[9]。PD-1表达于T细胞，其配体PD-L1在抗原提呈细胞、肿瘤细胞和正常组织均有表达。正常情况下胰岛β细胞可通过调节PD-L1的表达削弱效应T细胞的作用，因此使用PD-1/PD-L1抑制剂可能使攻击胰岛β细胞的效应T细胞增加，进而导致糖尿病[10]。效应T细胞异常活化还可增强T细胞与B细胞的相互作用，通过B细胞介导的自身抗体进一步影响胰岛功能[1]。此外，PD-1/PD-L1抑制剂可通过增加细胞因子的产生加剧胰岛炎症反应。有动物研究显示，靶向细胞因子白介素-27可减少非肥胖糖尿病小鼠1型糖尿病的发生并限制T细胞向胰岛浸润[11]。除免疫因素外，遗传因素也可能影响ICPis相关糖尿病的发生。有研究发现，ICPis相关糖尿病患者人类白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）区域中DR4基因的表达频率（76%）要高于经典T1DM人群[9]，提示DR4基因可能是ICPis相关糖尿病的遗传易感基因。
诊断ICPis相关糖尿病主要依据静脉血糖水平，同时需结合胰岛功能、胰岛自身抗体等综合评估并明确分型[12]。对于接受ICPis治疗的患者，应监测血糖水平，警惕DKA的发生。一旦出现DKA，应暂停免疫治疗。经胰岛素治疗后血糖得到控制的患者，可考虑重新开始ICPis治疗[13,14]。
目前ICPis是肿瘤治疗领域的研究热点，随着其临床应用的增加，早期识别并正确管理irAEs尤为重要。由于内分泌irAEs往往不可逆[15]，临床医生需提高对本病的认识。在ICPis治疗前和治疗期间均应定期评估[16]，警惕irAEs的发生以便尽早诊治。irAEs本质上是ICPis治疗引起的免疫过度激活，因此未来需进一步研究irAEs的发生机制和可预测irAEs的生物标志物，为肿瘤患者争取最大的生存获益。
所有作者均声明本研究不存在利益冲突
