患者因"复发凭空闻人语、疑心重、冲动吵闹4个月余，总病程7年"入院。

诊治经过：患者于2012年7月开始无明显诱因出现缓起精神行为异常。主要表现为行为怪异，无故哭笑，常有自言自语，诉有人在耳边说话，骂自己；敏感多疑，觉得周围人都藐视她，在背后议论她，觉得有人要害自己；情绪不稳，脾气大，稍不如意就发脾气、砸东西；对家人漠不关心，母亲生病了也无动于衷。家人于2012年9月送其至当地精神病医院首次住院，诊断为"精神分裂症"。

首次住院，患者在当地医院予"利培酮片2 mg/d"治疗，住院1个月，病情有所改善，怪异行为、敏感多疑较前减轻，但仍有遗留症状。3个月后，患者认为自己的疾病已治愈，遂自行停药，出现病情反复，于2013年1月第二次在当地医院住院治疗。治疗上予以了"利培酮片2 mg/d、奥氮平片20 mg/d"治疗，用药1个月后出院，患者症状仍未完全消失，生活尚自理，在家未工作，坚持服药。2017年1月由于服药出现的肥胖、嗜睡而停药，出现疾病的二次复发。于2017年2月第三次继续在当地医院治疗，予以"舒必利片1.2g/d、奥氮平片10 mg/d、丙戊酸镁缓释片0.5 g/d"进行治疗，用药2个月，病情有所改善，但仍未完全消失，生活尚能自理，但常与同事闹矛盾而不能坚持工作。2018年10月患者因月经不调而停止服药。于2018年11月患者第四次入住当地医院，予以"奥氮平10 mg/d、利培酮6 mg/d、丙戊酸镁缓释片0.75 g/d"治疗，用药1个月余，疗效欠佳，出院后病情时轻时重，存在怪异行为，敏感多疑，冲动、吵闹等，仍未能正常生活和工作。

4个月前患者出现病情反复，一天给父亲打十多通电话，纠缠不清，无故哭笑；敏感多疑，觉得家人对自己不好，觉得周围人议论自己，一言一行都是针对自己，担心别人说自己是神经病，因此烦躁、坐立不安；情绪不稳，脾气大，吵闹，大喊大叫；家人无法管理，为求进一步诊治，于2019年4月25日将其送入我院我科住院治疗。

患者起病以来，睡眠一般，饮食差，二便正常，否认高热、昏迷、抽搐及头部外伤史、手术史。否认食物、药物过敏史。否认新型冠状肺炎相关旅居史、接触史、否认发热、咳嗽等呼吸道症状。否认自杀自伤行为，有冲动毁物，无伤人行为。

个人史：学习成绩好，无不良嗜好，无重大精神刺激；性格偏内向。家族史：两系三代无类似病史。婚育史：未婚、未孕。

体格检查：体温36.5 °C，呼吸20次/min，脉搏88次/min，血压125/80mmHg。神志清楚，皮肤及巩膜未见明显黄染，浅表淋巴结未扪及明显肿大，双侧瞳孔等大等圆，对光放射灵敏。双肺呼吸音清，未闻及干湿啰音，心率88次/min,律齐，未闻及心脏杂音。腹平软，无压痛、反跳痛，肝脾肋下未触及，双下肢无水肿。四肢肌力肌张力可，未引出病理征。

精神状况检查：意识清晰、定向准确，交谈接触欠合作，个人生活需督促。在病房内不停哭泣，问话少答，仪态欠整，查及幻听，患者诉周围人都在议论自己、辱骂自己。查及关系妄想，觉得父母对自己不好，觉得亲戚讲自己的闲话；行为怪异，有冲动激越行为，无故哭笑，自言自语；情感反应淡漠，对家人漠不关心，易激惹；注意力不集中，记忆力下降，学习能力下降，无法与人正常沟通交流；社会功能退缩，意志活动减退，无自知力。

实验室检查：血常规、肝肾功能、血糖、血脂、心肌酶、电解质、甲状腺3项、HCY、新冠病毒核酸检测等检查均正常；脑电图：正常；心电图：未见明显异常；头部MRI平扫：未见明显异常。

量表评估：阳性症状量表（SAPS）59分；阴性症状量表（SANS）70分。

鉴别诊断：（1）器质性疾病所致：MRI、EEG、甲状腺功能正常，体格检查无明显异常，可排除。（2）双相障碍：既往无情感高涨、兴奋话多无躁狂或轻躁狂发作，可排除。（3）物质所致：无精神活性物质滥用史，可排除。（4）抑郁障碍：病程呈发作性，有间歇期，无典型情感低落、消极悲观等三低症状可排除。

根据ICD-10的诊断标准，可诊断为："精神分裂症"。其次，根据难治性精神分裂症的诊断标准，在过去5年中对3种抗精神病药物（至少2种不同化学结构）、足量、足疗程、未获改善可诊断为："难治性精神分裂症"。

2019年4月25日至2019年6月5日住院治疗：根据指南推荐，难治性精神分裂症首选治疗药物为氯氮平。但由于患者存在激越攻击行为，所以给予无抽搐电休克（MECT）8次联合氯氮平50 mg每晚一次治疗，1周后加量至150 mg每晚一次，但在继续加量过程中，患者出现明显嗜睡流涎等症状，无法继续加量。但患者的幻觉、妄想等阳性症状仍未缓解，所以将氯氮平减量到125 mg每晚一次并考虑联合用药。

本例患者为女性，氨磺必利对泌乳素影响较大，可能导致月经不调，暂不考虑。而利培酮、奥氮平既往足量足疗程使用后，效果欠佳。在针对女性内分泌影响小的药物中，由于患者的经济情况有限，不能长期有能力使用价格昂贵的药物，故不使用布南色林。阿立哌唑药物作用较轻，患者阳性症状明显，效果可能欠佳。所以联用了针对阳性症状佳且对内分泌影响小的哌罗匹隆4 mg，2次/d治疗，密切监测药物不良反应，患者药物不良反应较前有所减轻，1周后加量到12 mg，2次/d，后继续加量至治疗量16 mg，2次/d，直至出院。

出院后随访复查：出院1月后复诊，患者的幻觉妄想逐渐缓解。但仍诉嗜睡、流涎等不良反应及出现反复检查、反复思索的强迫症状，考虑氯氮平所致，于是减量氯氮平至100 mg每晚一次并加用舍曲林100~150 mg每日一次抗强迫治疗，出院2个月后复查，患者幻觉妄想明显缓解，强迫症状减轻，在原用药方案上将舍曲林减量到100 mg每日一次，出院4个月后，患者幻听消失，妄想明显动摇，继续予以氯氮平75 mg每晚一次，哌罗匹隆16 mg每日两次维持，强迫症状消失，停舍曲林。

目前，患者病情稳定，幻觉妄想消失，个人生活自理，情感反应协调，自知力恢复。

精神疾病具有反复发作、发病率高、社会功能障碍以及生活质量低等临床特点，不仅影响患者的日常生活，同时也会给患者家庭、社会造成经济负担^[1]。根据WHO推算，到2020年精神疾病负担上升至我国疾病总负担的四分之一，且精神疾病在我国疾病总负担的排名中居首位^[2,3]。尤其是难治性精神疾病不仅给患者家庭带来沉重的经济负担，也会严重影响患者社会功能的恢复，甚至还会出现自伤、自杀、残疾以及疾病相关的病耻感和社会偏见或歧视^[4]。

对于难治性精神分裂症的定义国内外尚未统一。Morrison等^[5]定义难治性精神分裂症为：诊断明确的精神分裂症患者在接受了多种类型的抗精神病药物治疗后，没有达到令人满意的疗效。诸多指南，例如美国精神病协会（2004）指南、德克萨斯药物治疗规范方案（2003）等认为一个病人使用2种或3种非典型抗精神病药治疗至少4到6周，而没有反应，就可考虑为难治性精神分裂症。中国精神障碍防治指南（2010）将按照通常方法进行治疗而不能获得理想疗效的一群患者诊断为难治性精神分裂症。根据Kane将难治性精神分裂症定义为：（1）在过去5年中对3种抗精神病药物（至少2种不同化学结构）治疗反应不佳；（2）患者不能耐受抗精神病药物的不良反应；（3）即使有充分的维持治疗或预防治疗，病情仍然复发或恶化的患者^[6]。国内的刘铁榜等^[7]提出治疗12周后可根据血药浓度及是否达常规有效治疗量来评估病情。也有学者提出BPRS减分率或效能指数作为考察指标。但难治性精神分裂症的诊断及疗效评定是涉及多个维度，包括了精神病理学、社会功能、生活质量、药物治疗的依从性、患者主观体验、风险/效益比等多方面的信息^[8]。

难治性精神分裂症目前的治疗主要分为药物治疗与非药物治疗。药物治疗中，传统的抗精神病药有改善阳性症状的作用，且大剂量的使用时效果与第二代抗精神病药相当^[9]。但是传统的抗精神病药存在药物不良反应多，患者服药依从性差等弊端而使用受限。氯氮平作为非典型抗精神病药的代表，已被国内外所认可^[5,6]。氯氮平是对标准抗精神病药物反应较差的精神分裂症患者的首选治疗药物^[5]。Siskind等^[10]的荟萃分析表明氯氮平无论长期或短期对阳性症状的改善均优于典型的抗精神病药，且在短期，氯氮平对总症状及阴性症状有明显优势及较高的有效率。此外，McEvoy等^[11]的研究还证实了氯氮平对于难治性精神分裂症的疗效优于其他的第二代抗精神病药。Davis等^[12]的荟萃分析显示氯氮平几乎是其他第二代抗精神病药疗效的2倍。氯氮平可使30%~60%既往治疗无效的患者获得改善而被广泛使用，在中国约有25%~60%的分裂症患者服用氯氮平；在新西兰，氯氮平是门诊难治性精神分裂症治疗用量最多的药物，约为32.8%^[8]。氯氮平锥体外系和迟发性运动障碍的不良反应很小^[13]，但仍存在静坐不能、震颤、嗜睡、头晕、谵妄、定向障碍、出现或加重强迫症状、体位性低血压、窦性心动过速、流涎、恶心、呕吐、便秘、肠梗阻肝损害、体重增加、血脂升高、白细胞减少、粒细胞缺乏、骨髓功能抑制等不良反应^[14]。氯氮平的血药浓度还可能引起患者血清Hcy、TG、LDL水平升高^[15]。作为难治性精神分裂症治疗"金标准"药物——氯氮平，有至少40%的患者对氯氮平治疗没有足够的反应（其阳性和阴性综合征量表（PANSS）或类似量表评分至少降低20%），且其中约有三分之一的患者对足量、足疗程、正规治疗无响应^[16]。Miller等对临床上的治疗指南、多数人方案、治疗规范以及德克萨斯药物治疗规程方案（T MAP）进行比较后发现单一治疗是最理想的方案，但如果有证据表明联合用药对患者有益，也可考虑^{[17,18,19,20,21]}。难治性精神分裂症的单一用药治疗效果欠佳，合理、安全、有效的联合用药方案可以帮助改变患者的临床转归及预后^[22]。联合用药可分为交替渐减渐增，即在减少一种药的同时，加量另一种药物至治疗量或重迭渐增渐减^[23]，即在第一种药物剂量不变的前提下，加量另一种药物至治疗量后，逐渐减少或停止使用第一种药物的剂量^[24]。现有一些抗精神病药可与氯氮平联用以增加疗效，如利培酮、氨磺必利、阿立哌唑、氟哌啶醇、洛沙平、奥氮平、匹莫齐特、齐拉西酮等，但这些药物的疗效与安全性仍待证实^[8]。此外，对于难治性精神分裂症伴严重抑郁或自杀倾向患者，可加用阿立哌唑以降低患者的抑郁评分^[25]，或加用奥氮平以改善症状^[26]，待症状稳定后改用非典型抗精神病药继续治疗^[27]。情绪稳定剂如丙戊酸钠、丙戊酸镁可增加脑内抑制性递质γ-氨基丁酸（GABA）的含量，对发作性加重的病程有减轻及预防作用^[28]。

近年来，随着物理治疗技术的发展，非药物治疗手段正在应用于治疗难治性精神分裂症，如MECT、重复经颅磁刺激技术（rTMS）、磁痉挛（ECT）、深部脑刺激（DBS）。无抽搐电休克治疗已经被各种指南和规范推荐为氯氮平无反应的增效策略^[8]。MECT通过小电流促使全身性脑性癫痫发作，以发挥治疗作用，安全性较高。Shimizu等^[29]研究认为连续电休克治疗是难治性精神分裂症患者维持积极治疗所必需的。林小东等^[30]研究表明重复经颅磁刺激技术能改善精神分裂症患者阴性症状及认知功能，且选用10 Hz频率治疗效果更佳。但临床实践发现，该治疗方式治疗期间易导致记忆力、听力损伤及头皮疼痛等情况发生^[31]。ECT治疗结合rTMS、MECT两者优势，相比较MECT更容易控制脑流强度，不良反应较少。但Abraham等^[32]发现ECT仍然存在注意力降低、逆行性遗忘等不良反应，需要注意。深部脑刺激则是利用电脉冲对相应脑区功能及神经产生影响作用，进而改善临床症状。DBS治疗不仅能阻滞与刺激基底神经节回路，还可调节神经与突触可塑性，参与电神经调节过程，但治疗的仍有待考究^[33,34,35]。此外，有研究证实心理治疗方式可提高难治性精神分裂症患者的生活质量。认知行为治疗、家庭干预、社交技能训练等治疗手段等能提高患者的社会适应能力，改善预后^[8]。本病案中患者社会功能明显受损，而社会功能下降是精神分裂症的一个标志，在整个疾病过程中都存在，甚至在前驱期就已出现^[36]。由于社会功能的损害，患者往往难以建立稳固的社会关系，影响社会能力发展水平^[37]，进而导致患者日常生活的适应能力下降。因此，患者良好社会功能的恢复也是国内外指南一致的重要目标^[38,39,40]。

氯氮平是公认的抗精神病中疗效最佳者，对难治性精神分裂症的有效率为30%^[41]，是本病案的首选用药。氯氮平广泛作用于多种神经递质受体，但对5-HT2a受体亲和力最强，这提示氯氮平可能主要是通过5-HI2a受体发挥其抗精神病作用^[42]。但有也有学者认为精神分裂症的总疗效及阳性症状与多巴胺D1受体（DRD1）rs5326和rs265981基因多态性有关，阴性症状疗效可能与DＲD1rs4532基因有关^[43]。氯氮平在体内代谢过程是多种基因共同参与的多通道的复杂过程^[44]。而氯氮平的镇静作用与抗组胺作用（H1）相关^[45]，但长期的镇静作用可致人整日欲睡和认知功能受损^[46]。氯氮平还会导致抽搐的发生，但目前机理尚不明了^[45]。氯氮平与卡马西平联用会增加粒细胞缺乏的危险^[47]。此外通过中枢和周围α受体的阻断作用，氯氮平可导致体位性低血压^[45]。通过交感及副交感神经系统，氯氮平会对心脏产生毒性作用，并且强于其他药物^[46]。氯氮平的抗胆碱能作用还会引起记忆力下降、认知损害、幻觉和谵妄等^[48]。氯氮平导致内分泌功能紊乱与阻断D2受体相关^[46]。哌罗匹隆主要是通过抑制5-HT2和D2受体发挥治疗作用，而锥体外系作用较小^[49]。有研究表明哌罗匹隆可以增加即时记忆的能力，改善患者的攻击性行为和躁动不安症状^[50]，适用于本病案患者。此外哌罗匹隆口服吸收较快，大约为1~2 h，且血浆蛋白结合低，药物主要经CYP3A4、CYP2D6代谢，但经过多途径代谢的后代谢物的种类和量有种族差异^[50]。此外本病案选择了氯氮平与哌罗匹隆联用。有研究表明氯氮平药物联合哌罗匹隆治疗精神分裂症可以提高患者认知功能和生活质量，减少不良反应发生几率^[51]。且在尹洪海等^[52]的102例慢性精神分裂症患者的研究证实了氯氮平联合哌罗匹隆对精神分裂症的阳性症状、阴性症状、一般精神病理症状的改善作用，且还能缩短慢性精神分裂症的病程时间。一组122例难治性精神分裂症患者使用氯氮平联合哌罗匹隆与氯氮平的对照研究中，两种药物的联用总有效率为91.8%，相对于单用氯氮平差异有统计学意义；而二者联用的不良反应情况较单用氯氮平差异无统计学意义，但两组均能在对症处理后得到有效改善^[53]。

抗精神病药物的使用在难治性精神分裂症的治疗中发挥举足轻重的作用。而患者良好社会功能的恢复离不开长期的坚持服药，且疾病的治疗效果与患者服药依从性密切相关^[54]。但患者的服药依从性与长期的服药、药物不良反应有关，尤其是对于年轻的女性，肥胖、月经不调更是阻碍患者的坚持服药。一方面，患者无法长期坚持服药，会直接影响患者的治疗效果，导致疾病的反复复发，甚至是加重。另一方面，患者长期的无法按时按量的服用药物，导致多次反复住院，不仅增加了医疗成本，更会影响患者本人及家属的正常生活。此外，患者病情的不稳定，对医生来说，如何制定合理的治疗方案也将成为严峻的挑战。常言道："再好的药如果不能按要求服用也是很难起作用的。"服药依从性直接影响患者预后。患者服药依从性的提高已成为国内外指南的重要治疗目标^[39,40]。提高患者的服药依从性，不仅能改善患者的生理、心理状态及社会关系环境，对提升患者的生命质量也有着积极作用^[55]。患者恢复社会功能到正常水平，提高日常生活的适应能力，不仅能更好帮助患者回归社会，也是社会稳定发展必不可少的重要组成部分。

回顾本病例，对于难治性精神分裂症的治疗不仅仅是症状的消除，更是生物、心理、社会的康复。通过不同的抗精神病药改善患者精神症状的同时，我们还可以利用先进的物理治疗手段及心理辅助对患者病情进行干预。本病例为年轻女性，抗精神病药的不良反应可能会阻碍患者坚持服药。如何根据患者不同需求去选取个性化的最佳方案显得格外重要。氯氮平与哌罗匹隆联用较氯氮平单药使用的不良反应减轻且病程缩短。这不仅能提高患者的治疗依从性，还能患者改善生活，加快康复、并最终帮助他们回归社会，重新获得崭新人生。