患儿，男性，出生2个月，主因"间断性抽搐1个月余"就诊。
出生第25天出现双侧肢体不自主抖动伴强直为表现为主，后期有肌阵挛发作，每日发作10~20次；持续30 s至2 min。身高60 cm，体重5 kg，头围36cm，不能竖头；肌张力低下，追视反应欠佳。
查血、尿遗传代谢筛查无异常。长程视频脑电图（VEEG）提示：发作间期可见广泛性多灶棘波、棘慢波发放，伴随有爆发-抑制现象图形；头颅磁共振（MRI）提示：双侧额颞部蛛网膜下腔增宽，髓鞘化落后正常同龄儿。先证者全外显子基因组测序显示：c.119G>C.(exon 4:p.G40A)，为未见报道的新生杂合错义突变，父母为野生型，临床表型正常。
患儿入院后予应用苯巴比妥、咪达唑仑静脉治疗，效差，左乙拉西坦口服液控制不佳，5~8次/d不等；给予托吡酯1~2 mg·kg-1·d-1应用逐渐加量至5mg·kg-1·d-1.控制发作。
进行定期随访发现癫痫控制无发作，发现肌张力低下，语言及运动发育迟缓。
神经科；儿科；康复科；遗传代谢科
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发育性癫痫性脑病是一组具有临床和遗传异质性的常染色体遗传性疾病，其特征是新生儿期或婴儿早期出现严重的癫痫发作伴有发育迟缓或退化、智力障碍、神经病变和多器官系统代谢异常；常规抗癫痫药治疗效果差[1]。随着二代测序开展及应用，遗传病因确定占主导地，但许多癫痫性脑病的遗传病因仍然不能完全明确[2]。研究表明，GNAO1基因突变患儿临床表型具有不同异质性，除早期导致发育性癫痫性脑病17型(OMIM：615473)[3]，表现为新生儿期癫痫发作起病，易出现痉挛发作，合并不同程度发育落后。也可表现为神经发育障碍伴不自主运动障碍者患儿，表型为儿童期起病发作性肌张力不全为主，部分表型为程度较重的智力及运动发育落后[4,5]。目前在国内外文献中报道GNAO1基因突变导致发育性癫痫性脑病相对较少，检索中文文献仅有3篇GNAO1基因突变导致癫痫性脑病或运动障碍相关报道[3;6,7]。
现将郑州大学附属儿童医院神经内科确诊的1例发育性癫痫性脑病患儿临床特征和基因突变情况进行分析，旨在丰富GNAO1基因突变谱及基因型-表型相关性，对发育性癫痫性脑病的诊断和治疗提供依据，提高对本病的综合认识。
先证者，男，2个月余，因"间断性抽搐1个月余"于2020年3月就诊郑州大学附属儿童医院神经内科门诊。患儿生后25d时家人发现出现抽搐，表现为四肢肢体不自主抖动，双手握拳，四肢强直，面色发青，持续约30 s至1min左右自行缓解，不伴发热、呕吐、腹胀等症状，共发作2次，未予以特殊处理。间隔1个月再次出现抽搐，表现为一侧肢体快速抖动，伴或不伴有眨眼动作，后出现四肢强直、抖动，口唇青紫、口吐泡沫，每日发作10~20余次；持续2~3min，不能完全自行缓解，在当地给予肌注镇静药物治疗，效差，为进一步治疗入院NICU病房。
个人及生长发育史：母亲孕2产2，38+2周剖宫产；患儿体重3.6 kg；生后无羊水污染，无脐带绕颈，围生期无缺氧窒息病史重。家族遗传史：父母亲体健，有1位姐姐，现年15岁，体健，家族中无遗传病史。
体格检查：身高60 cm，体重5 kg，头围36cm，前囟2.0 cm×1.5 cm；不能竖头；肌张力低下，追视反应欠佳，精神反应差，全身皮肤红润，前囟平软，双侧瞳孔等大等圆，对光反射灵敏，巩膜无黄染，颈软，无抵抗，呼吸不规则，三凹征阴性，双肺呼吸音粗，未闻及干湿啰音，心音有力，律齐，心前区可闻及Ⅱ/6级杂音，腹膨隆、软，肝右肋下未触及，四肢末梢暖，四肢肌张力低下。
实验室及相关辅助检查：血生化、甲状腺激素功能三项、血氨、乳酸、铜蓝蛋白、同型半胱氨酸：均正常；血、尿氨基酸遗传代谢筛查：未见异常。心脏超声：先天性心脏病；房间隔缺损（小）；卵圆孔未闭；降主动脉与肺动脉间异常血流束（侧枝？）。头颅磁共振（MRI）提示：双侧额颞部蛛网膜下腔增宽，髓鞘化落后正常同龄儿（图1）。长程视频脑电图（VEEG）提示：发作间期可见广泛性多灶棘波、棘慢波发放，伴随有爆发-抑制现象图形（图2）。
在患儿家属签署知情同意书后，采集患者及父母外周静脉血5ml，提取基因组DNA，进行家系全外显子基因组测序（trio-WES），对分析得到的可疑致病变异进行进行一代Sanger测序验证。结果显示全外显子组测序提示GNAO1基因c.119G>C.(外显子4；p.G40A)；为未见相关位点报道的新突变，经父母一代验证母亲、父亲基因型为野生型，而临床表型正常(图3)。根据2015年美国医学遗传学与基因组学学会（ACMG）《ACMG遗传变异分类标准与指南》变异分级：中等致病证据PM1：c.119G>C.(外显子4；p.G40A）变异位于致病热点区；中等致病证据PM2：在正常人群数据库中频率均小于0.0005；强致病证据PS2：(家系)经双亲验证的新发变异；支持致病证据PP2:gnomAD数据库中未见收录的GNA01基因错义突变；支持致病证据PP3:多种软件Mutationtaster、Polyphen2、Provean、SIFT预测均为有害，该变异分级综合评定为可能致病变异。
患儿为新生期起病，为多种癫痫发作形式，脑电图为爆发抑制现象，根据临床表型考虑为早发性癫痫性脑病：大田原综合征，结合基因结果回示诊断GNAO1基因相关发育性癫痫脑病明确。鉴别诊断：（1）新生儿或婴儿期良性家族性惊厥:多有家族史，是婴儿期起病的特发性局灶性癫痫综合征。发病呈良性过程，无精神运动发育异常。（2）婴儿痉挛症：是由于多种致病因素导致的一种癫痫综合征，通常于1岁内起病。主要临床表现为痉挛发作(癫痫性痉挛发作)，通常成串发生，多表现为伸展或屈肌型，脑电图是高峰失律，有精神运动发育迟滞，本例患儿临床表型及脑电图不支持。
3、治疗经过及随访：患儿入院时癫痫发作频繁，给予苯巴比妥5 mg·kg-1·d-1静脉注入应用，咪达唑仑针1 μg·kg-1·min-1起始24小时持续泵入应用，逐渐加量至5 μg·kg-1·min-1；治疗后抽搐控制有所减轻，仍不能完全控制发作，加入左乙拉西坦口服液起始每次7 mg/kg，每12h 1次，逐渐加量至每次21 mg/kg，每12h 1次；仍有癫痫发作，每天5~8次不等，应用托吡酯片1 mg·kg-1·d-1起始逐渐加量至5 mg·kg-1·d-1治疗2月余；现控制癫痫无发作，给予患儿系统康复功能锻炼，随访1年6个月患儿语言及运动发育迟缓，伴有肌张力低下，轻度协调障碍、步态不稳。长程视频脑电图复查均提示异常放电较前减轻，患儿爆发-抑制现象消失。
发育性癫痫性脑病（developmental and epileptic encephalopathies, DEE）是一种表现为常染色体显性遗传性神经性疾病，是新生儿期或婴儿早期起病的难治性癫痫和癫痫性脑病之一，包括癫痫样EEG异常导致认知发育迟缓/退化的疾病，还包括在癫痫发作或不频繁的癫痫发作之前出现发育迟缓的疾病，发作形式包括局灶性发作、肌阵挛发作、强直阵挛发作、痉挛发作、失张力发作，甚至癫痫持续状态，而常规多种抗癫痫药物无效[10,11]。已有超过400种不同的DEE单基因病因的报道，遗传学确诊可明确其病因。
近年来国际抗癫痫联盟(International League Against Epilepsy，ILAE)中国专家解读对痫性发作新分类提出了一个新概念：发育性癫痫脑病[12]，强调癫痫及基础病因都是影响发育的独立因素。病因中如基因突变以癫痫为主伴发育异常的表现者，则可使用基因名称+发育性癫痫脑病命名，若基因改变是引起运动障碍、发育落后的主要原因，可定义为基因名称+脑病。如已知的GNAO1脑病、KCNQ2基因发育性癫痫脑病[13,14]。
GNAO1基因变异于2013年首次报道，其基因突变可导致大田原综合征及早发型癫痫脑病17型[15]，而国内于2018年中文文献报道1例婴儿痉挛为主要表现形式的GNAO1基因变异早发型癫痫脑病17型[3]，患儿经治疗后死亡。近年来研究表明，GNAO1突变患者表现出多种癫痫和非癫痫表型，受影响的儿童被诊断为早期婴儿癫痫性脑病17(OMIM：615473)、不自主运动的神经发育障碍(OMIM：617493)，或者被指定为常染色体显性遗传疾病"GNAO1相关脑病"[16]。部分学者研究表明GNAO1基因变异患者临床表现有15种变异类型，其癫痫发作与G蛋白表达减低或功能缺失相关，而有运动障碍或无癫痫发作的患儿与G蛋白表达升高或影响不大的变异多见[17]。本例婴儿在婴儿早期起病,无诱因频繁多种形式抽搐发作，给予多种抗癫痫药物治疗后逐渐控制，其GNAO1基因突变为新生杂合突变，通过临床表型及基因分析符合GNAO1基因导致发育性癫痫性脑病病例的诊断标准。
GNAO1基因编码的是异三聚体鸟嘌呤结合蛋白（G蛋白）α亚基多肽链O（Gao），主要构成高达0.5%~1%的膜蛋白，Gao以GTP结合形式激活其功能相关分子，如磷脂酶C和钙通道[18]。因此，Gao通过激活下游信号传导调节神经元兴奋性，其在脑组织中表达明显，尤其在海马、纹状体及小脑表达最多；在神经递质的释放及运动、神经发育中均起关键性的作用。目前研究表明GNAO1基因变异导致癫痫与脑病25种突变，主要为新发错义变异为主。本研究先证者的突变位点为错义突变，与国内外文献报道一致。其中c.119G>C.(p.G40A)未见相关报道被评定为可能致病（Like Pathogenic）。
目前DEE诊断首先依靠临床疑诊，有条件的根据长程脑电图进一步明确，最终靠基因诊断。研究表明[19,20]，GNAO1基因变异导致DDE表现为癫痫发作的患儿，发作形式多为全面强直发作、肌阵挛发作、痉挛发作，脑电图可呈多灶性放电，部分为爆发抑制或高度失律脑电图；本例患儿为全面性强直-阵挛发作、肌阵挛发作，脑电图为爆发抑制现象，与上述文献报道相一致[8,9]。
研究表明，GNAO1基因变异导致DDE的头颅MRI常无特异性改变，早期表现为蛛网膜下腔增宽、髓鞘形成延迟，部分可出现弥漫性的脑萎缩、先天性胼胝体结构变薄[19,21]。本例患者头颅MRI表现均为不同程度额颞部蛛网膜下腔稍增宽，髓鞘化落后于正常同龄儿，与上述相关报道相一致。
在治疗方面，研究发现[19]，关于GNAO1基因变异导致DDE引起的癫痫发作或运动障碍，由于GNAO1基因变异导致其介导的Ca2+电流抑制下降，应用托吡酯治疗即可减少癫痫发作，同时可以减轻运动障碍，可能与激活Ca2 +电压通道的抑制性上调有关[22]。本研究中患儿在应用三种抗癫痫药物治疗后癫痫发作不能有效控制，联合口服托吡酯后癫痫控制，而大运动及智能发育较正常同龄患儿仍有所落后，患儿近期预后随访发现无运动障碍，长程视频脑电图复查均提示异常放电较前减轻。患儿爆发-抑制现象消失，远期预后还需要长期随访观察。
综上所述，对于新生儿时期或婴儿早期出现多种发作形式的难治性癫痫患儿，同时有运动障碍和智能低下，语言及运动发育落后；给予多种抗癫痫药物治疗无效，可考虑为GNAO1基因导致发育性癫痫脑病可能，结合本组资料以及目前国内外的相关文献报道，对于该类患儿应尽早行全外显子基因检查明确诊断。本研究的样本量过少，例数有限，对于不同突变位点与临床表型的关系，仍需要有待进一步深入研究。本研究结果丰富了GNAO1致病基因导致DEE的突变谱，为产前诊断和遗传咨询提供了更多依据。
所有作者均声明本研究不存在利益冲突
