患儿，女，3岁6个月，以"下唇受伤伴反复出血5天"主诉，于2021年1月26日入住我院整形科，给予伤口缝合、血小板输注、止血药物应用，治疗6天伤口出血无好转转入我科。患儿既往有两次出血住院治疗事件，均原因不明、治疗过程曲折，后均接受血液制品治愈。
患儿因摔倒致下唇内侧黏膜撕裂伤，反复出血不止。查体可见患儿面色苍白，轻、中度贫血面容，下唇内侧可见已缝合的伤口，长约6mm，有一较大松软血凝块附着，渗血，其余查体均未见异常体征。
我院整形科已完善凝血功能、纤溶系统、凝血因子活性等均正常，转入后给予加做了FXIII因子活性测定，显示FXIII因子严重缺乏，确诊FXIII因子缺乏症。
确诊后给予新鲜冰冻血浆每次200ml，每日一次输注补充FXIII因子治疗。
输注血浆治疗4天，出血停止，伤口愈合出院。
儿科；血液科
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先天性凝血因子XIII（FXIII）纯合或复合杂合缺乏症是一种极为罕见的严重出血性疾病[1]，国内儿童案例罕见报告。现报告我院收治的一例因反复出血事件经多次基因检测确诊的FXIII因子严重缺乏的儿童病例，以便拓宽儿科医师对出凝血障碍性疾病的临床思维。
患儿，女，3岁6个月，以"下唇受伤伴反复出血5天"主诉，于2021年1月26日入住我院整形科。1月21日患儿因摔倒致下唇内侧黏膜撕裂伤，长约6mm，病初家长未足够重视，后因伤口出血不止就诊我院，收住整形科，给予伤口缝合处理。因查凝血功能正常，考虑不排除血小板无力症，术后给予输注单采血小板一个治疗量，并予酚磺乙胺、氨甲苯酸止血药物应用。患儿住院6天，伤口出血无好转，遂由整形科转入我们血液科。患儿既往有出血事件，分别于1岁4个月时颅内出血、2岁7个月时牙龈出血不止，均在其他三甲医院住院治疗。两次住院，查凝血功能、纤溶系统、凝血因子活性及血小板计数均正常，患儿出血不止的原因均未明确，治疗过程非常曲折，但最终两次住院治疗均以血制品治愈，包括血浆、血小板及红细胞均有给予。两次出血事件发生后均行全外显子基因检测，但均未发现异常基因。患儿父母健康，非近亲结婚，一姐健康，家族中无易出血症患者。转入我科后查体：神志清，精神好，轻、中度贫血面容，下唇内侧可见已缝合伤口，长约6mm，可见一较大松软血凝块附着，仍渗血。余查体均未见异常体征。
主要实验室检查：1.血常规示：白细胞：15.35×109/L，血红蛋白：95g/L，血小板：196×109/L，外周血细胞形态未见异常。2.凝血功能正常。3.纤溶系统检查示D-二聚体及纤维蛋白原降解产物正常。4.血栓弹力图示：纤维蛋白原功能稍减低，凝血功能综合指标值稍减低，纤溶系统未见异常。5.凝血因子活性定量检测示：Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ、Ⅻ活性均正常。6.转入我科后完善FXIII因子活性定性实验检查，示：严重缺乏。7.因患儿既往有两次出血病史，且两次送检全外显子基因检测均未发现异常，转入我科后给予"止血与血栓性疾病"panel检测，结果回示：患儿为F13A1复杂杂合突变（图1）。
先天性凝血因子XIII缺乏症。该患儿此病诊断明确，依据：1.学龄前儿童，因不慎摔倒，致下唇黏膜撕裂伤，虽伤口较小，但患儿持续出血不止，自摔伤至转入我科时已有11天之久，伤口仍渗血不止，存在出凝血障碍的临床表现；2.本次住院后查体：精神好，轻、中度贫血面容，下唇内侧可见已缝合伤口，长约6mm，有一较大松软血凝块附着，仍渗血。余查体未见阳性体征；3.既往病史：自幼发病，有2次出血事件发生，原因不明，治疗过程曲折；4.实验室检查，FXIII因子活性定性实验检查示：严重缺乏，其余检查均无异常。
血小板无力症。此病亦是罕见的遗传性出血性疾病，发病机制是由于17号染色体长臂21~23位的相关基因突变导致的血小板结构和功能缺陷[2]。临床上以皮肤、黏膜出血为多见，血小板的数量和形态正常，凝血功能正常，出血发生时输注血小板治疗有效。此患儿血常规显示血小板数量及形态正常，凝血功能、纤溶系统均正常，需与该病鉴别，但患儿输注血小板治疗后未见疗效，据此可排除此诊断，亦可行血小板粘附及聚集功能检查，进一步验证。
患儿于2021年2月1日转入我科当日即明确了诊断，并给予新鲜冰冻血浆200ml输注补充FXIII因子，输注当日，患儿伤口出血停止，后每日一次输注新鲜冰冻血浆200ml巩固，共治疗4d。
患儿转入我科后，血浆输注治疗4d，出血停止，伤口愈合，出院。后多次随访至今，出血事件发生1次，为进食时不慎咬伤颊黏膜致黏膜出血，接受新鲜冰冻血浆治疗2d治愈。
F13A1基因编码人凝血因子XIII（FXIII）的A链（FXIII-A），FXIII-A因子通过发挥多种血浆和细胞功能，对多种组织的伤口愈合产生积极影响[3]。在止血领域，FXIII使新形成的纤维蛋白发生交联，并支持血小板粘附至受损的内皮下层，从而确保了牢固的结构达到止血的目的。此外，在细胞膜上的血管内皮生长因子受体2（VEGFR2）和整联蛋白αVβ3的介导下，FXIII具有促血管生成功能，可促进创面形成肉芽组织，使损伤组织更快愈合[4]。
FXIII因子缺乏主要由6p25.1的F13A1基因突变引起，导致FXIII的A亚基缺陷，使血浆FXIII水平减低或缺乏，临床上出现不同程度的出血表现，轻症患者很难被发现，重症患者往往在手术、外伤或反复自发性出血后被诊断，国内可见成人个案报道，但FXIII因子缺乏儿童患者罕见报道。在F13A1基因缺陷中存在大量编码和非编码多态性[5]，F13A1基因中没有热点突变，大多数致病突变是错义或无义点突变[6]。迄今为止，已经鉴定了100多个因子XIII A基因(F13A1)的突变[7]。缺陷基因可以是外显子[8]，也可以是内含子[9]，可以是点突变，也可以是大片段缺失[10]等。随着病例报告的增多，缺陷基因也在不断地被扩充。
本例报道患儿为F13A1复杂杂合突变，在1201号核苷酸由胞嘧啶C变为胸腺嘧啶T(c.1201C>T)，导致氨基酸发生无义突变(p.Q401X)。经家系验证分析，患儿父亲该位点无变异，患儿母亲该位点杂合变异，患儿自母亲遗传获得该缺陷基因，虽在基因库中有该突变位点的描述，但患儿的表型与该基因单一突变的描述高度不符；而另一条染色体上，在587号核苷酸由胸腺嘧啶T变为胞嘧啶C(c.587T>C)的，导致第196号氨基酸由亮氨酸变为脯氨酸(p.L196P)。经家系验证分析，患儿母亲该位点无变异，患儿父亲该位点杂合变异，患儿自父亲遗传获得该缺陷基因，该突变位点在基因库中截至目前尚未有报道。患儿F13A1两条染色单体的基因均存在缺陷，为F13A1复杂杂合突变，依据其临床表型以及FXIII因子的严重缺乏，患儿诊断为先天性FXIII因子缺乏症。该患儿的复杂杂合突变是一种新型基因突变，为F13A1基因缺陷文库又增加了一种新的点突变。
出凝血障碍性疾病，可分为遗传性和获得性两大类。临床上出凝血障碍性疾病普遍存在，在任何年龄段、任何科室都可能碰到。对于此类患者，一般先通过初筛实验，包括血常规、凝血功能及纤溶系统等检查，根据异常指标来锁定问题所在，针对问题进一步检查，明确诊断一般不难。但上述筛查试验均无异常时，一定不要忘记血小板功能及FXIII因子活性的检测，此两项的异常不能在血常规、凝血功能及纤溶系统的检查中得以体现，且常规的凝血因子活性测定不包括FXIII因子，需另外加做。只有想到，才能做到，这一"想到"不只是能减少患者的痛苦，减少医疗的支出，有时可能会挽救一条生命。我们报道的这例患儿，既往曾有两次出血事件发生，虽在大型三甲医院诊治，但因"没想到"而未行FXIII因子活性测定，未能明确出血的原因；虽能考虑到先天性疾病的可能，但因两次基因检测均为全外显子测定，范围太广，针对性不强，且未考虑到内含子异常以及大片段缺失、点突变等在某些疾病中的致病作用，最终未能明确诊断，亦不能针对性治疗，致患者两次诊治过程均较曲折。希望本报道对儿科医师的临床思维能起到拓宽的作用。
所有作者均声明本研究不存在利益冲突
