患者，13岁8个月，女性，主因"青春期第二性征发育不良"就诊。患者系第3胎第1产，足月剖宫产，出生时无窒息史，身高、体重正常范围。婴幼儿期发育与同龄人相当。6岁上小学，身高及智力与同龄儿童无差异，每年身高增长6cm。13岁3个月时家长发现第二性征发育不良，乳房未发育，少量阴毛生长，无月经来潮，于当地医院就诊，查促性腺激素水平升高，染色体核型46XX，腹部MRI可见幼稚子宫，未见正常形态卵巢影。
患者青春期乳房未发育，数根阴毛生长，无月经来潮。双手肘外翻，双侧乳房Tanner分期I期，少量浅褐色腋毛生长，女性青春前期外阴，阴毛Tanner分期Ⅱ期。
结合患者病史、症状、体征、内分泌检查、影像学检查、全外显子基因测序，进行诊断。
内分泌科、妇产科联合补充性激素治疗。
患者第二性征逐步发育，乳房增大，阴毛、腋毛生长。
内分泌科；妇产科
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先天性卵巢发育不良是由于染色体或基因变异导致卵巢发育不良，雌激素合成减少，促性腺激素水平升高，导致青春期第二性征发育不良和性幼稚。最常见的原因为Turner综合征。由其他染色体或基因突变导致者比较少见。我们报道了1例POF1B（肌动蛋白结合蛋白）基因突变导致的46,XX型单纯性腺发育不良患者完整的诊疗过程以及基因检测结果，以引起大家对基因突变导致性腺发育不良疾病的认识并提高诊治水平。
患者系第3胎第1产，足月剖宫产，分娩时无窒息，出生时体重3500g，身长52cm，其母自然流产1次，宫外孕1次，妊娠期未接触毒物及放射性物质，出生时外生殖器女性表型；出生后母乳喂养至10个月，6个月时添加辅食，无哭闹、呕吐、拒奶。抬头、翻身、坐立、行走、说话与同龄儿童无异。6岁上小学，智力较同龄儿童无差异，学习成绩中等，体力、身高较同龄人无差别，每年身高增长6cm。13岁3个月时家长发现有少量阴毛生长，无乳房发育及月经来潮。于当地医院就诊，查促性腺激素升高，染色体核型分析46，XX，腹部MRI可见幼稚子宫、未见正常形态卵巢影。病程中无头痛、恶心、呕吐、视野缺损，无嗅觉、听觉障碍，无怕冷、便秘、嗜睡，无水肿，无烦渴、多饮、多尿。为进一步诊治，就诊于我院门诊。查体：身高166cm，体重46kg，指间距166cm，上部量79cm，下部量87cm。双手肘外翻，双侧乳房Tanner分期I期，少量浅褐色腋毛生长，女性青春前期外阴，阴毛Tanner分期Ⅱ期。体格检查相关表现见图1。
经直肠妇科超声：子宫及双侧卵巢测值小，子宫前位：大小3.6 cm ×0.9 cm ×1.2 cm，双侧卵巢：左侧1.3 cm×1.1 cm×1.1cm，右侧1.2 cm ×0.8 cm×0.8 cm，未见明确卵泡回声，考虑幼稚子宫可能性大。
血清睾酮0.49 nmol/L（0.31~1.66 nmol/L）、血清雌二醇<43.31pmol/L（卵泡期71.6~529.2、月经中期234.5~1309.1、黄体期204.8~786.1、绝经期<118.2）、血清黄体生成素36.16mIU/ml（卵泡期1.9~12.5、排卵期8.7~76.3、黄体期0.5~16.9、绝经期15.9~54.0），血清泌乳素27.5 ug/L（2.8~29.2），血清卵泡刺激素102.76 IU/L（卵泡期2.5~10.2、排卵期3.4~33.4、黄体期1.5~9.1、绝经期23.0~116.3）、血清孕酮<0.48nmol/L（卵泡期<4.45、黄体期10.62~81.28、黄体中期14.12~89.14、绝经期<2.32），硫酸脱氢表雄酮165.0μg/dL（35~430），17-羟孕酮0.80 nmol/L（<12.5）。
甲状腺功能、ACTH-皮质醇节律均正常，自身免疫相关抗体均阴性。
外周血染色体检查：核型46, XX。
乳腺超声：双侧未见乳核发育。
骨龄：骨龄相当于11.8岁。
全外显子基因测序：POF1B基因10号外显子c.974A>G（p.Asp325Gly）杂合突变。
该患者13岁8个月仍无乳腺发育，妇科超声示子宫及双侧卵巢体积小，性激素检查示雌激素水平低，促性腺激素水平明显升高，高促性腺激素性性腺功能减退症诊断明确。
女性高促性腺激素性性腺功能减退症的病因包括性腺发育不良（Turner综合征）和其变异型、XX和XY性腺发育不良、芳香酶缺乏，以及其他原因原发性卵巢功能衰竭。该患者染色体核型分析为46，XX，除外Turner综合征；无放疗、化疗病史；自身免疫相关抗体均阴性，不考虑自身免疫性卵巢炎；无拒乳、恶心、呕吐、发育障碍、智力障碍、肝硬化等表现，不支持半乳糖血症；无Noonan综合征女性特殊体貌，且卵巢功能正常，不支持Noonan综合征；无卵巢多囊样改变，雄激素水平不高，不支持多囊卵巢综合征；FSH受体基因突变、LH/HCG抵抗均是由于特定基因突变导致，该患者最终通过全外显子基因测序，发现POF1B基因突变，不支持FSH受体基因突变、LH/HCG抵抗。最终明确诊断为由于POF1B突变导致的46，XX单纯性性腺发育不良，由于患者无相应家族史，考虑为散发病例。
给予性激素替代治疗，先给予戊酸雌二醇片0.5mg 1/d，服药3个月后再根据乳房及子宫发育情况调整用药，后根据子宫及子宫内膜生长情况加用孕激素，行人工周期治疗。
患者服用雌激素后乳房发育，子宫体积增大。暂未开始应用孕激素治疗。
青春期发育延迟的年龄尚缺乏统一标准。一般认为女孩13~13.5岁未出现乳腺发育，男孩14岁时睾丸容积<4ml应注意排查可能导致青春期发育延迟的相关疾病。青春期延迟的原因可分为体质性青春期延迟、低促性腺激素性性腺功能减退和高促性腺激素性性腺功能减退。
女性高促性腺激素性性腺功能减退最常见的病因是Turner综合征和其变异型，发病率达1/2500，患者全部或者部分第二性染色体缺失[1]。而XX和XY性腺发育不良是导致高促性腺激素性性腺功能减退的少见原因。分为家族性和散发性，通常表型为46，XX的性腺发育不全患者可表现为身高正常、性幼稚症、双侧条纹状性腺、女性外生殖器正常和原发性闭经。条纹性腺偶尔产生雌激素或雄激素，但是很少发生恶变。这种表型的不完全型可以使发育不全的卵巢产生足够的雌激素而引起乳房发育和继发性闭经后出现月经[2]。
该病的发病机制可能涉及调控卵巢发育的重要基因功能突变。对X染色体畸变的细胞遗传学研究已经确定了一个正常卵巢功能的"关键区域"，它主要位于X染色体的长臂内[3]。一些X染色体上的位点和基因，例如POF1，Xq26-q28，FMR变异；POF2A，Xq22，DIAPH2；POF2B，Xq21，POF1B；POF4，Xp11.2，BMP15；N.B.POF3，FOXL2，3q23已确认与卵巢早衰相关。
POF1B基因定位于Xq21.1，基因全长102314个碱基，包含17个外显子，16个内含子，是一种仅在脊椎动物中发现的进化新基因，编码一种肌动蛋白结合蛋白。1996年首次在一例17岁继发性闭经患者中发现该基因[4]。此后陆续有研究报道在卵巢功能不良的患者中发现了POF1B基因突变。Lacombe等人在一个有五个姐妹被诊断为原发性卵巢功能不良的黎巴嫩家庭中发现了POF1B基因（R329Q）的纯合突变，评估了野生型和突变型POF1B蛋白在体外结合非肌肉肌动蛋白的能力，发现突变蛋白的能力比野生型降低了4倍，推测POF1B可能在生殖细胞分裂中发挥作用[5]。对土耳其卵巢功能不全的患者进行遗传学研究发现1例患者的POF1B基因第4内含子存在一个新的杂合变异(c.439-2A>G)，改变了进化保守的剪切受体位点，预测是有害的突变[6]。近期中国学者也在1例21岁出现卵巢功能减退的患者中发现了POF1B纯合错义突变（K311T）[7]。
POF1B基因突变导致卵巢功能不全的机制尚不明确。有研究显示POF1B蛋白表达的时间窗与生殖细胞从粗线期向双线期的过渡相一致，可能参与了减数分裂染色体的配对[8]。POF1B的功能缺失突变可能导致细胞死亡和卵母细胞数量最终的大幅减少。另外，肌动蛋白细胞骨架的改变与线粒体中活性氧的释放和生殖细胞的凋亡有关[9]，POF1B可能通过调节肌动蛋白的细胞骨架，与调节生殖细胞凋亡相关[10]。
46，XX型性腺发育不全的诊断要点如下：①女性表型；②身高正常或偏高；③无第二性征发育或发育不全；④原发性闭经或继发性闭经（少见）；⑤血浆性激素水平降低，促性腺激素水平升高；⑥染色体核型46，XX；⑦双侧或单侧性腺为条索状物。本患者符合46, XX型性腺发育不全的诊断要点。经全外显子基因测序发现了POF1B基因存在错义突变，该突变目前文献中尚未报道，突变对POF1B蛋白功能的影响需要进一步研究。
本病患者不具有生殖能力，这种缺陷是不可逆转的。第二性征不发育可以通过雌激素替代治疗纠正，使患者具有正常女性的体态和性功能。一般在13岁开始，国内诱导女性青春期发育应用最广泛的药物是口服戊酸雌二醇，起始剂量可为0.25 ~0.5 mg，之后每6个月可增加0.25 ~0.5 mg。雌激素替代剂量根据血清雌二醇水平、LH/ FSH水平或子宫发育情况进行调整，最大剂量通常不超过2 mg/d。通常在雌激素应用2~4年后或子宫内膜有突破性出血后，可添加孕激素建立月经周期。
所有作者均声明本研究不存在利益冲突
