患儿，男性，6岁1月龄学龄前儿童，在幼儿期即出现全面发育迟缓、身材矮小、骨骼畸形及泡沫尿。多次于当地医院诊断为"佝偻病"，口服钙剂及维生素D制剂治疗，骨骼畸形无改善，泡沫尿未予重视。
患儿乏力，不能独站，说单音节，视力和听力正常。体格检查示非匀称性身材矮小，存在方颅、肋骨外翻、手足镯征及双膝内翻等佝偻病体征，四肢肌力Ⅳ-级，肌张力低下。
患儿智力及运动发育落后，有范可尼综合征表现，基因分析发现OCRL基因c.2568dupT（p.A857Cfs*10）新发半合变异，诊断为Lowe综合征。
对症及支持治疗，予纠正酸中毒、补充磷剂及骨化三醇等。
2年后随访运动能力明显改善，能慢跑，身高增长9 cm/年，无视力障碍，可简单语言交流，学习成绩差。
儿科；遗传代谢科；内分泌科；神经内科；康复科；肾内科；眼科；骨科
版权归中华医学会所有。本文为遵循CC-BY-NC-ND协议的开放获取文章。
Lowe综合征又称为眼脑肾综合征（oculocerebrorenal syndrome），由Lowe[1]于1952年首次提出，主要临床表现为先天性白内障、智力发育落后及肾小管功能障碍，是罕见的X连锁隐性遗传病。本病常于新生儿或婴儿期发病，以眼部症状为首诊的主诉，但眼、脑、肾病变也可分别出现在不同年龄，导致诊断困难。本报道通过总结不合并眼部病变的Lowe综合征患儿的临床表现特点，以期提高对Lowe综合征的认识，有助于减少误诊和漏诊。
患儿，男性，6岁1个月，因"全面发育迟缓伴骨骼畸形5年余"入院。患儿9月龄抬头，12月龄独坐，24月龄扶站，30月龄扶走，曾因骨骼畸形外院多次就诊诊断为"佝偻病"，予口服钙剂及维生素D制剂治疗，骨骼畸形及运动能力无改善。4年前发现患儿有泡沫尿，无伴肉眼血尿、夜尿增多、浮肿等表现，外院查尿蛋白阳性，未予重视。6岁1个月就诊时能独坐，不能独站，会喊"爸、妈"，只能发单音，能执行简单指令，视力和听力正常。患儿系其母第1胎第1产，足月顺产，出身体重3.4 kg，出生身长不详，生后无窒息抢救史，无抽搐病史。否认父母近亲结婚及家族遗传病史。妹妹4岁，弟弟1岁，均发育正常，健康。
入院体格检查：身高85.5 cm（<-3SD），体重11.75 kg（<-3SD），神志清，乏力，非匀称型身材矮小，皮下脂肪菲薄。方颅，前额宽大突出。双眼轻微内斜视，视力正常，眼球运动正常。双侧耳位偏低，耳廓正常。牙列不齐，伴龋齿，脸颊饱满。肋骨外翻，7~10肋可见肋骨串珠，心肺查体未见明显异常，腹部膨隆。四肢短小，可见手镯征、脚镯征，双膝内翻，膝间距8 cm，四肢肌力Ⅳ级，肌张力减低（图1）。
实验室检查：血气分析pH 7.328，BE 7.8 mmol/L，HCO3 17.2 mmol/L，AG 23.2 mmol/L，提示存在代偿性代谢性酸中毒。血钾血钠血钙水平大致正常，血磷0.8 mmol/L低于正常参考值范围。碱性磷酸酶1 352 U/L，骨碱性磷酸酶>300 U/L均明显升高。25羟维生素D测定24.8 nmol/L，血常规、肝功能、甲状腺功能、甲状旁腺功能、肾上腺皮质功能、血串联质谱检查、尿有机酸分析、尿黏多糖电泳分析结果均未见异常。尿液分析：pH 8.0，尿蛋白1（++）g/L，尿葡萄糖1.7（±）mmol/L，尿β2微球蛋白150 mg/L，尿Ca/Cr 0.57，计算尿磷排泄分数为20.4%（低磷血症患者的磷排泄分数>15%，考虑低磷由肾磷消耗所致）。
影像学检查：X线片可见四肢长骨骨质稀疏，干骺端边缘模糊不规则，呈杯口样变形，先期钙化带呈毛刷状改变，符合佝偻病（活动期）改变（图2）。头颅MRI示双侧侧脑室前角及后角旁白质异常信号，双侧侧脑室前角旁分别一囊状信号影，边界清，左右侧大小约8.2 mm×3.5 mm、8.7 mm×6.5 mm。
结合患儿有精神运动发育迟缓、骨骼畸形和肾脏病变等多系统病变表现，考虑其可能存在相关综合征。在经家属同意后，采集患儿及其父母外周血各2 ml，送本院遗传与内分泌科行全外显子组测序，检出患儿OCRL基因（NM_000276）c.2568dupT（p.A857Cfs*10）半合变异，该变异在父母中未检出，暂无该变异人群携带频率和致病性的相关文献报道，该变异导致基因编码区序列发生移码，提前出现终止密码子，可能影响蛋白结构和功能，利用MutationTaster软件进行蛋白功能预测，结果为有害。根据患者临床表现和疾病遗传模式解读变异结果，依据美国医学遗传学与基因组学会（ACMG）基因变异解读标准，该变异判定为致病性变异。
患儿查体及影像学检查提示骨骼存在佝偻病改变，25羟维生素D降低及骨碱性磷酸酶升高，应注意鉴别常见的营养性佝偻病（维生素D或钙缺乏），以及维生素D代谢和作用缺陷疾病。但患儿血钙及甲状旁腺激素水平正常，长期口服钙剂及维生素D制剂骨骼畸形无改善，不支持诊断低钙性佝偻病。
患儿体征及X线片提示骨骼佝偻病改变，骨碱性磷酸酶升高、血磷降低、血钙及甲状旁腺激素正常，考虑诊断低磷性佝偻病。（1）磷摄入不足及磷吸收障碍：计算尿磷排泄分数升高，可以排除由于磷摄入不足及磷吸收障碍导致患儿出现低磷血症。（2）FGF23升高相关的低磷性佝偻病：检测该患者FGF23水平，结果为0 ng/L，排除FGF23升高相关的遗传性和获得性低磷佝偻病，如X连锁低磷佝偻病、常染色体显性遗传低磷佝偻病、常染色体隐性遗传低磷佝偻病等。（3）遗传性高尿钙低磷性佝偻病：患儿有蛋白尿且基因结果不支持。（4）范可尼综合征：患儿有低磷血症、尿排磷增多及尿钙增高，有蛋白尿、肾性糖尿、肾小管酸中毒的反常性碱性尿表现，支持诊断范可尼综合征，由肾小管功能障碍导致低磷性佝偻病。
患儿骨骼畸形，有多器官受累，需警惕如黏多糖贮积病、过氧化物酶体病的可能，但患儿肌酶不高，肝脏及心脏彩超未见贮积病表现，尿黏多糖定性阴性，家系全外显子检查未见相关基因变异。
患儿有神经系统发育异常，肾小管功能障碍的实验室检查证据，全外显子测序检出OCRL基因半合变异，虽无眼部病变，但该病具有临床表现多样性的特点，考虑诊断Lowe综合征。
该病目前以对症及支持治疗为主。维持酸碱平衡：口服10%枸橼酸钠口服液10 ml/次，3次/d；碳酸氢钠片0.5 g/次，3次/d。缓解佝偻病表现：口服中性磷酸盐口服液12 ml/次，1次/4 h；骨化三醇0.25 ug/次，2次/d。
治疗2年后随访：身高增长18 cm，体重增长6 kg，骨骼畸形好转，运动能力显著改善，独走稳，可慢跑，无视力障碍，可简单语言交流，入读普通小学，学习成绩差。体检肋骨串珠、手足镯征明显减轻，复查X线示骨密度较前增加，双侧长骨干骺端增宽，无毛刷样改变，呈佝偻病恢复期改变。
Lowe综合征以眼、神经系统及肾脏受累为特征的罕见多系统疾病，在胎儿期、婴儿期及儿童期均可出现症状，发病率约为1/500 000[1,2]。该病的致病基因OCRL定位于Xq25-26，长约58 kb，含24个外显子，编码包含105 kb的高尔基复合物蛋白，该蛋白具有磷酸酰肌醇（4、5）二磷酸-5-磷酸酶活性，可以催化一系列磷酸肌醇发生转化。OCRL基因变异后将影响多个磷酸肌醇的水平，从而影响高尔基复合体中小泡的转运，这种高尔基复合物功能的异常最终导致眼晶体、肾及神经系统发育上的缺陷[3,4]。
OCRL基因变异与临床表型的关系目前尚未完全明确。OCRL基因外显子主要编码4个关键结构域[2]（PH结构域、磷脂酰肌醇磷酸5-磷酸酶结构域、ASH结构域、Rho GAP结构域），不同基因变异位点导致不同的结构域功能发生改变，从而导致患者临床表现具有多样性。外显子1-7编码PH结构域，该结构域无催化活性[5]，变异临床表现为2型dent病。外显子16-18和19-23分别编码ASH结构域和Rho GAP结构域，其主要调控OCRL蛋白与其他蛋白质相互作用，在蛋白的膜转运中起到关键作用[6]，变异临床多表现为Lowe综合征[7]。外显子8-15编码磷脂酰肌醇磷酸5-磷酸酶，变异临床表现可为Lowe综合征，也可为2型dent病[8]。有报道发现，酶活性结构域以外的位点变异，如在ASH和Rho GAP结构域的变异，临床表型可能较轻[9]。OCRL突变患儿的临床表型不仅与突变位点有关，还与突变类型相关。有研究报道，18号外显子错义突变患者表现为肾外症状较轻的Lowe综合征或无明显肾外症状的2型Dent病，但无义突变和移码突变患者，则表现为典型的Lowe综合征[7]。有研究发现，其他基因的表达也可能影响OCRL基因变异的临床表型。在基因敲除的小鼠模型中，OCRL蛋白的缺失不会导致小鼠出现白内障、神经或肾功能障碍表现。但若同时缺乏OCRL和另一个与OCRL高度同源的磷酸酶基因（Inpp5b）则会获得致死性表型，这表明Inpp5b磷酸酶在一定程度上可以补偿OCRL的缺乏[10]。
本例患儿基因变异位点于第23号外显子，编码Rho-GAP结构域，不合并眼部病变，可能与本例基因变异位点及变异类型有关，也可能存在某种补偿机制使临床表型存在差异。本文报道1例不合并眼部病变的非典型Lowe综合征患儿，扩展了Lowe综合征的临床表型谱，旨在提高对本病的认识，减少误诊和漏诊。
所有作者均声明本研究不存在利益冲突
