患者，男性，51岁，诊断为"2型糖尿病"20年，经规范的饮食、运动干预及药物治疗，长期血糖控制欠佳。长期糖化血红蛋白（HbA1c）水平不高而低估患者血糖水平，尿液颜色无异常。
无明显多饮、多食、多尿及体重下降，无结膜黄染和尿色加深症状。查体：体温36.0℃，脉搏93次/min，呼吸18次/min，血压130/80 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）,体重指数（BMI）=23 kg/m2。心肺查体无异常，腹软，肝脾未及，双下肢无水肿。
采用我院"三一照护"血糖监测系统iHealth系统长期规律监测三餐前、三餐后2 h以及睡前血糖，空腹血糖(FBG)及餐前血糖偏高，分别为7.2~10.0 mmol/L和8.0~12.0 mmol/L左右，睡前血糖7.0~10.0 mmol/L，无明显低血糖发作。HbA1c均在正常值范围，波动于3.7%~5.2%。患者血红蛋白水平波动于130~150 g/L。增加患者糖化白蛋白（GA）水平的监测，GA为22.7%。为进一步明确其血糖水平与HbA1c水平不匹配的原因，于2020年4月21日行CO呼气试验测定红细胞寿命(RBCs)为21 d。
以血糖水平和GA水平作为调整降糖治疗的依据，并进一步明确患者RBCs缩短是否存在溶血性贫血的可能。并通过文献检索，通过数学公式HbA1c（矫正）＝HbA1c - 0. 0153 × RBCs(d）+1. 8549来获得患者矫正后的HbA1c约为8.1%。同时对其降糖方案进行进一步调整。
因患者无溶血性贫血，以血糖水平修正的HbA1c水平作为调整降糖方案的依据，在糖尿病饮食及运动干预基础上进一步增加降糖强度，其血糖水平得到进一步改善，FBG波动于6.0~-8.0 mmol/L，餐后血糖波动于7.0~9.0 mmol/L，复查GA为18.1%，校正后的HbA1c为6.8%。
内分泌科
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糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)是指导临床调整降糖方案的主要依据，反映了糖尿病患者2~3个月的平均血糖水平，在2型糖尿病防治中具有非常重要的地位。因此，HbA1c水平是否准确反映2型糖尿病患者的真实血糖状态非常关键。而HbA1c检测值不仅取决于平均血糖水平，还受红细胞寿命(red blood cell lifespans，RBCs)影响[1,2]。本文报道1例长期血糖水平与HbA1c水平不匹配2型糖尿病患者资料，为临床医生正确对待糖尿病患者HbA1c检测值及评估患者血糖控制状况提供一定的参考，以制定出更加科学的降糖策略。
患者，男性，51岁，诊断为"2型糖尿病"20年，无明显多饮、多食、多尿及体重下降症状。长期坚持二甲双胍、阿卡波糖以及胰岛素等降糖药物治疗。自2018年1月13日至2020年9月15日每3月于天津医科大学朱宪彝纪念医院"三一照护"门诊就诊，行较为规范的饮食、运动干预及药物治疗。但血糖水平长期控制不佳，空腹血糖(fasting blood glucose，FBG)及餐前血糖波7.2~10.0 mmol/L，餐后2 h血糖波8.0~12.0 mmol/L，睡前血糖波7.0~10.0 mmol/L左右，无反复低血糖发作，尿液颜色无异常。体检：体温36.0℃，脉搏93次/min，呼吸18次/min，血压130/80 mmHg （1 mmHg=0.133 kPa）,体重指数（BMI）=23 kg/m2，心肺查体无异常，腹软，肝脾未及，双下肢无水肿。无慢性血液系统疾病史、无肝肾功能异常、无长期应用抗病毒药物史，无毒物和放射性物质接触史。
长期规律监测三餐前、三餐后2 h以及睡前血糖，患者FBG及餐前血糖水平偏高，FBG水平7.2~10.0 mmol/L，餐后2 h血糖8.0~12.0 mmol/L，睡前血糖7.0~10.0 mmol/L，无反复低血糖发作。HbA1c水平均在正常范围（3.7%~5.2%）。平均血糖水平明显与患者同期的HbA1c水平不相匹配，且患者无贫血情况，患者血红蛋白水平130~150 g/L。增加患者糖化白蛋白（glycated albumin，GA）水平的监测，GA为22.7%。于2020年4月21日行RBCs呼气试验，报告提示其RBCs为21 d，明显低于正常参考值范围（ ≥75 d）。口服葡萄糖耐量试验（OGTT）+胰岛素释放试验检查结果见表1。患者肝、肾功能与血脂检测、血常规检查均无异常，尿常规检测均为阴性。
OGTT+胰岛素释放试验结果
OGTT+胰岛素释放试验结果
| 指标 | 服糖后 | ||
|---|---|---|---|
| 0 min | 60 min | 120 min | |
| 血糖（mmol/L） | 6.50 | 9.76 | 11.77 |
| 胰岛素（mIU/L） | 8.12 | 48.70 | 77.20 |
| C-肽（ng/L） | 1.05 | 5.57 | 7.87 |
注：OGTT口服葡萄糖试验
患者血糖水平升高20年，无明显"三多一少"症状，既往长期应用口服药降糖治疗有效，胰岛功能检查结果示：胰岛素分泌受损、高峰延迟，患者2型糖尿病诊断明确。目前其血糖水平长期高于其同期的HbA1c检测值水平。CO呼气试验检测结果示RBCs严重低于参考范围。可认为是RBCs缩短，使得长期监测的血糖水平与HbA1c水平不匹配。
同时需在可引起RBCs缩短的因素中进行鉴别：血糖水平、遗传因素、血液病、慢性肾病、药物等[3,4,5,6,7]。该患者RBCs缩短的原因分析：（1）高血糖状态：患者长期血糖控制不佳，高血糖易导致RBCs的缩短。高血糖引起的RBCs缩短可能是由于高糖毒性。高血糖可引起氧化应激和炎症反应，并导致大量的抗氧化剂如谷胱甘肽的消耗，可降低红细胞细胞膜的抗氧化能力，导致红细胞损伤和溶解；同时，高糖可诱导红细胞膜微管蛋白乙酰化，导致红细胞变形能力和渗透脆性降低；此外，高血糖会增加红细胞膜蛋白的非酶糖基化，使红细胞膜变硬，易去除，从而降低RBCs[8]；（2）溶血性贫血：患者血红蛋白水平正常，总胆红素和间接胆红素水平处于正常值高限，查体及腹部B超检测无肝脾肿大，尿液颜色无异常，尿常规检测，尿胆素、尿胆原均阴性，红细胞镜检未见破碎红细胞，无明显溶血性贫血证据；（3）慢性肾功能不全：患者肾功能检测血肌酐、血尿素氮等水平均正常，无慢性肾功能不全导致红细胞破坏增多的证据；（4）特殊用药：患者长期服用二甲双胍、阿卡波糖等降糖药物外，无长期服用其他影响RBCs的药物史；（5）目前该患者是否有遗传因素的原因尚需对其直系亲属行RBCs、基因等情况进行检查。
以血糖水平和GA水平作为调整降糖治疗的依据，并进一步明确患者RBCs缩短是否存在溶血性贫血的可能。并通过文献检索以数学公式HbA1c（矫正）＝HbA1c - 0. 0153 × RBCs(d）+1. 8549[9]来获得患者矫正的HbA1c，其矫正后的HbA1c约为8.1%。同时对其降糖方案进行进一步调整，根据患者的矫正HbA1c和GA的水平以及患者胰岛功能提示胰岛素抵抗的情况，将二甲双胍剂量增加至2 g/ d，并加用吡格列酮30 mg/ d及安达糖10 mg/ d，胰岛素诺和锐30逐渐减量至停用。
调整降糖方案后继续每3个月至天津医科大学朱宪彝纪念医院"三一照护"门诊随诊，自我监测血糖水平得到进一步改善，FBG水平6.0~8.0 mmol/L，餐后血糖7.0~9.0 mmol/L，复查GA为18.1%，校正后的HbA1c为6.8%。
随着2型糖尿病的发病率在全球范围内的上升，2型糖尿病的临床预防和治疗已成为一个严重的全球公共卫生问题[10]。HbA1c可反映糖尿病患者2~3个月平均血糖水平，是临床诊断2型糖尿病的重要指标，也是评价2型糖尿病患者长期血糖管理是否达标的"金标准"；是临床调整降糖方案的依据，也是判断患者临床预后的重要指标[11]。因此，HbA1c检测值应准确反映2型糖尿病患者的真实血糖水平，这非常重要。越来越多的研究证明HbA1c水平不仅与平均血糖水平有关，还与RBCs有关[10,11]。Malka等[12]的研究也阐述了RBCs的差异可以解释近100%的HbA1c变异。RBCs决定了血红蛋白与葡萄糖接触的时间，因此RBCs的缩短会导致HbA1c的水平被低估，使得HbA1c水平与监测血糖水平不相匹配。了解这一关系将有助于帮助2型糖尿病患者实现准确的血糖管理目标。
本例患者确诊为2型糖尿病20年，经较为规范的饮食、运动干预及药物治疗，但其长期监测的血糖水平与HbA1c水平不匹配，同时血糖控制水平不佳。行CO呼气试验提示其RBCs为21 d，严重低于参考范围（ ≥75 d）。提示RBCs缩短可能是导致HbA1c水平被低估的原因。我们依据GA水平、血糖监测水平以及修正RBCs缩短对HbA1c检测值的影响，对其降糖方案进行进一步调整，同时继续规范的糖尿病饮食及运动干预。其血糖水平大为改善。
CO呼气试验的测定方法可靠、简便、快速，与标准方法[13]的测定结果有良好的相关性。与标准方法相比，CO呼气试验可动态测定红细胞的生存状态。而该方法的局限性在于Levitt’s公式的不确定性，包括采样地点环境中CO的水平可能会影响计算患者呼出CO的准确性；剧烈运动和肌源性疾病会降低血红蛋白的比例；以及在有严重心肺疾病和危重患者中，血容量与肺泡通气的比例不是1︰1。因此在采集患者肺泡气体时，同时采集了环境背景空气样本进行校正；本例患者无肌源性疾病，测量当天无剧烈运动；以及该患者无严重心肺疾病也非危重患者。
对于本例患者而言，高血糖引起的RBCs缩短可能是由于高糖毒性。高血糖可引起氧化应激和炎症反应，并导致大量的抗氧化剂如谷胱甘肽的消耗，可降低红细胞细胞膜的抗氧化能力，导致红细胞损伤和溶解；同时，高糖可诱导红细胞膜微管蛋白乙酰化，导致红细胞变形能力和渗透脆性降低；此外，高血糖会增加红细胞膜蛋白的非酶糖基化，使红细胞膜变硬，易去除，从而降低RBCs[8]。
随着我国的HbA1c检测标准化程度不断提高，检测水平不断提升。《中国2型糖尿病防治指南（2020年版）》首次推荐将HbA1c≥6.5%作为糖尿病的补充诊断标准，标志着HbA1c在我国临床应用的新突破[14]。《中国血糖监测临床应用指南（2021年版）》也将HbA1c ≥6.5%作为糖尿病的补充诊断标准，并明确提出当HbA1c<6.5%时，不能排除经静脉血糖检测诊断的糖尿病[15]。影响HbA1c检测水平的因素有RBCs，药物，种族差异，样本贮存时间与温度，高甘油三酯血症，高胆红素血症和妊娠[16]。Kameyama等[17]的研究模型涵盖了包括RBCs在内的几乎所有可影响HbA1c的因素，根据确切的RBCs分布，阐述了平均血糖（average blood glucose，AG）和HbA1c之间的近似线性关系。因此相当一部分2型糖尿病患者的RBCs缩短使得HbA1c水平被低估，导致HbA1c水平与血糖水平不相匹配。在临床上可通过表2列出的HbA1c所对应的平均血糖水平与实际测量的血糖水平是否匹配进行判断。当发现二者不一致时，可通过测定GA水平进行甄别，GA能反映糖尿病患者检测前2~3周的平均血糖水平且不易受RBCs影响，GA与HbA1c联合测定可更好的评估患者的血糖控制情况及高血糖的持续时间。
糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)水平对应的平均血糖水平
糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)水平对应的平均血糖水平
| HbA1c（%） | 平均血糖值[mmol/L(mg/dl)] |
|---|---|
| 6 | 7.0(126) |
| 7 | 8.6(154) |
| 8 | 10.2(183) |
| 9 | 11.8(212) |
| 10 | 13.4(240) |
| 11 | 14.9(269) |
| 12 | 16.5(298) |
综上，本例患者长期HbA1c水平低估血糖水平的2型糖尿病诊治过程，提示临床医生应用HbA1c评估患者血糖管理水平时应考虑RBCs的影响。通过应用校正RBCs的HbA1c公式，为临床提供反映血糖真实水平的HbA1c检测值，适当调整降糖方案，从而促进2型糖尿病患者实现更佳的血糖管理。
所有作者均声明本研究不存在利益冲突
