患儿，男性，5月25天，因"呼吸困难7天"就诊。入院前7天无诱因出现呼吸困难，表现为呼吸促，入院前6天呼吸困难加重，院外胸片示：肺野透光度降低，双肺纹理粗、模糊，予"吸氧、头孢曲松抗感染、甲泼尼龙、雾化布地奈德"等治疗，呼吸困难好转，1天前再次反复转入本院。
患儿，男性，5月25天，以"呼吸困难7天"为代主诉入院。入院查体：身长63cm,体重8kg,体温:36.2℃脉搏:148次/分呼吸:67次/分，鼻导管吸氧下氧饱和度89%，神志清，精神反应差，左侧上臂可见卡巴，鼻导管吸氧下呼吸促，三凹征阳性，口唇发绀，双肺呼吸音粗糙，未闻及干啰音。心音有力，律齐，可闻及Ⅲ/6病理性杂音，余查体无异常。
动脉血气分析示pH7.41,氧分压低55.1mmHg,二氧化碳分压33.2mmHg。X线胸片示两肺野透光度低，两肺野均可见斑片状高密度阴影。免疫球蛋白G 0.11 g/L,免疫球蛋白M 0.33 g/L,免疫球蛋白A 0.03 g/L,补体C3 0.93 g/L,补体C4 0.18 g/L；淋巴细胞计数及呼吸爆发实验检测无异常；肺泡灌洗液宏基因组序耶氏肺孢子菌，序列数960523，肺泡灌洗液显微镜镜检示耶氏肺孢子菌。先证者进行全外显子高通量测序。结果显示，先证者CD40L基因（NM_000074）存在1个半合子变异，为4号外显子c.385G>T（p.E129X）半合子突变。
吸氧、雾化下经皮氧饱和度持续在90%以下，予经鼻持续正压通气（nCPAP），呼吸困难仍未缓解，予气管插管机械通气7天，期间予静点红霉素针、卡泊芬净、复方磺胺甲噁唑治疗，入院第8天顺利撤呼吸机，不吸氧情况下呼吸困难缓解。
目前定期来院输注人免疫球蛋白，一般状况良好。
呼吸科；血液科；儿童重症监护室；遗传代谢科
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高IgM综合征是一种罕见的原发性免疫缺陷病。患者以男性多见，多为X染色体连锁遗传，个别为常染色体隐性或显性遗传，后天获得性HIGM也有报道。其临床特点是血清IgM增高或正常，IgG、IgA、IgE均明显降低或缺乏，1gD正常或增高。以反复细菌感染为主要表现，易感染耶氏肺孢子菌、弓形虫等机会致病微生物。该病若不进行丙种球蛋白替代治疗及异基因骨髓移植，患者多死于严重感染，预后较差。现报道1例以耶氏肺孢子菌肺炎为首发临床表现的高IgM综合征，并对其临床特征及分子生物学特征进行分析，旨在提高对本病的认识，减少误诊和漏诊，提高患儿生存质量，延长寿命。
患儿男性，5月25天，于2020年7月9日以"呼吸困难7天"入河南省儿童医院内科监护室。患儿于入院前7天无诱因出现呼吸困难，表现为呼吸促，入院前6天呼吸困难加重，表现为三凹征阳性、点头呼吸、口唇紫绀、面色苍白，院外胸片示：肺野透光度降低，双肺纹理粗、模糊，予"吸氧、静点头孢曲松抗感染、甲泼尼龙、雾化布地奈德"等治疗，期间呼吸困难好转，1天前再次反复入住本院。患儿系第2胎第2产，足月顺产，无产伤及窒息史，生长发育正常，按时预防接种疫苗。既往体质一般，无传染病史及其密切接触史。父、母及1个哥哥(4岁)身体健康，1个舅舅于2岁时死于"肺炎"，有1个表哥8岁，反复呼吸道感染，诊断高IgM免疫缺陷。其家族无血液病史和肿瘤病史。入院查体：身长63cm,体重8kg,体温:36.2℃脉搏:148次/分呼吸:67次/分鼻导管吸氧下氧饱和度89%，神志清，精神反应差，左侧上臂可见卡巴，鼻导管吸氧下呼吸促，三凹征阳性，口唇发绀，双肺呼吸音粗糙，未闻及干啰音。心音有力，律齐，可闻及Ⅲ/6病理性杂音，余查体无异常。
血常规：白细胞9.96×109/L,血红蛋白95g/L,血小板496×109/L,中性粒细胞计数1.17×109 /L,淋巴细胞计数5.95×109/L,单核细胞计数0.26×109 /L,嗜酸性粒细胞计数0.75×109/L, C-反应蛋白定量测定<0.499 mg/L。总蛋白43.4g/L,白蛋白34.1g/L,球蛋白9.3g/L。动脉血气分析示pH7.41,氧分压低55.1mmHg,二氧化碳分压33.2mmHg。X线胸片示两肺野透光度低，两肺野均可见斑片状高密度阴影。免疫球蛋白G 0.11 g/L,免疫球蛋白M 0.33 g/L,免疫球蛋白A 0.03 g/L,补体C3 0.93 g/L,补体C4 0.18 g/L；淋巴细胞计数及呼吸爆发实验检测无异常；肺泡灌洗液宏基因组序耶氏肺孢子菌，序列数960523，肺泡灌洗液显微镜镜检示耶氏肺孢子菌。患儿外祖父母、父母、姨母、哥哥免疫五项(IgG、IgA、IgM,补体C3、C4)均正常。患儿及其家系基因测序结果经患儿父母及其表哥知情同意后，采集患儿及其父母、哥哥、表哥外周静脉血各2ml，对先证者进行全外显子高通量测序。结果显示，先证者CD40LG基因（NM_000074）存在1个半合子变异，为4号外显子c.385G>T（p.E129X）半合子突变。采用PCR-Sanger测序方法对其父母、哥哥及表哥样本进行家系验证，证实该变异遗传自母亲（杂合变异），父亲、哥哥该位点均无变异，其表哥也为该位点的半合子变异（图1）。c.385G>T为无义突变，导致第129位密码子由编码谷氨酸变为终止密码子，使氨基酸翻译提前终止。该变异在gnomAD数据库中未收录，为罕见变异。ClinGen数据库收录CD40LG基因单倍剂量不足分数为3分，其对应的表型为高IgM抗体免疫缺陷1型（Immunodeficiency With Hyper-IgM, Type 1，HIGM1），提示CD40LG基因致病机制为功能缺失，该变异为无义变异，可能为无功能变异。根据美国医学遗传学和基因组学学会（American College of Medical Genetics and Genomics, ACMG）相关指南[1]，判定上述CD40LG基因的位点变异为可能致病性变异。
1、耶氏肺孢子菌肺炎2、X连锁高IgM综合征3、急性呼吸衰竭
患儿入院后因吸氧、雾化下经皮氧饱和度持续在90%以下，予经鼻持续正压通气（nCPAP），呼吸困难仍未缓解，予气管插管机械通气7天，期间予静点红霉素针、卡泊芬净、复方磺胺甲噁唑治疗，入院第8天顺利撤呼吸机，不吸氧情况下呼吸困难缓解。复查胸部CT肺野透光度欠佳。
家属拒绝异基因骨髓移植，在家不吸氧，目前间隔2~3个月来院输注人免疫球蛋白2g/Kg，一般状况良好。
HIGM1（OMIM#308230）是高IgM综合征（hyper-IgM syndrome，HIGM）的一种，是发现最早、最常见的一类HIGM，占所有HIGM病例数的65%~70%[2]，其临床上血清IgG、IgA、IgE显著降低或缺乏，而IgM正常或显著升高，反复发生多种病原菌（细菌、真菌、病毒）严重感染[3]。HIGM1的致病基因为CD40LG，位于染色体Xq26.3，包括5个外显子，编码一个由261个氨基酸组成的CD40L蛋白，属于肿瘤坏死因子超家族成员。该基因主要表达于活化的CD4+ T淋巴细胞表面，可作用于CD40分子，使B淋巴细胞分泌的免疫球蛋白发生转化类别转换[4]。因此，CD40LG基因突变可使T淋巴细胞表面CD40L表达降低，导致CD40L不能与CD40分子结合，或影响CD40分子三聚体的形成。CD40L缺陷损伤T淋巴细胞和B淋巴细胞的相互作用、破坏生发中心的形成、影响免疫球蛋白类别的转换，使B细胞分化停留在IgM阶段，表面仅表达IgM，导致IgG、IgA和IgE明显降低，IgM水平正常或升高[5]。由于血浆中的免疫球蛋白异常，以及因缺陷的CD40L不能与巨噬细胞和树突状细胞上的CD40结合，诱导产生的IL-12减少，致使患者出现体液免疫缺陷而反复细菌感染，或出现细胞免疫缺陷而对真菌、病毒等易感。本例患儿肺部感染不易控制，外周血淋巴细胞计数正常，体液免疫检测示免疫球蛋白G 0.11 g/L,免疫球蛋白A 0.03 g/L,均明显低于正常范围下限，免疫球蛋白M 0.33 g/L处于正常范围，符合X连锁HIGM免疫学特征[6,7]，结合有阳性家族史，患儿有1个表哥8岁，诊断高IgM免疫缺陷，有1个舅舅于2岁时死于"肺炎"，不排除该基因突变具有致病性。家系验证结果显示该突变来自患儿母亲，母亲为杂合突变，父亲、哥哥此位点无突变，可排除X连锁HIGM可能。患儿外祖父母、父母、姨母、哥哥免疫五项(IgG、IgA、IgM,补体C3、C4)均正常，考虑罹患X连锁HIGM可能性较小，由于患儿部分姨母尚未生育，因此仍有罹患X连锁HIGM可能，需继续追踪调查患儿其他家庭成员中罹患该病的情况。
本例患儿CD40LG基因c.385G>T（p.E129X）变异发生在第4号外显子前部区域，使氨基酸翻译提前终止。终止区域位于CD40L跨膜蛋白的TNFH（tumor necrosis factor homology domain）结构域（第123~261位氨基酸组成），该区域为最重要的功能区，主要参与B细胞表面CD40的结合，促进B细胞免疫球蛋白亚型转换[8]。根据HGMD及ClinVar数据库资料，该位点已有p. E129G错义突变的报道，但c.385G>T变异为未报道过的新的无义变异，患儿的变异来源于母亲。另外，ClinVar数据库中收录的第114、174、186、220、221、232位氨基酸的无义突变，其致病性等级划分为可能致病或致病。基于上述分析，可以推测出第129位氨基酸的无义突变可导致CD40L蛋白丢失TNFH结构域，以致严重影响CD40L与CD40的相互作用，可能为致病性变异。
本例患儿以"呼吸困难"为主要临床表现，应用头孢曲松治疗后肺部感染仍持续加重，胸部CT检查（图2）提示广泛的磨玻璃样浑浊和囊性病变，进行肺泡灌洗液病理检查可见耶氏肺孢子菌（图2），同时取样肺泡灌洗液进行宏基因组序也提示耶氏肺孢子菌，序列数960523，结合患儿及其家系基因测序结果，诊断耶氏肺孢子菌肺炎起病的X连锁高IgM综合征。文献报道X连锁HIGM患者最为显著的2个临床特点是耶氏肺孢子虫肺炎和中性粒细胞减少[9]，该患儿合并耶氏肺孢子菌感染，中性粒细胞数减少，与之研究结果一致。也有文献报道X连锁HIGM患儿并发进行性多灶性脑白质病变[10]，本例患儿进行头颅影像学检查未发现类似改变。
传统的实验室检测，仅依靠中性粒细胞减少或IgG、IgA和IgE降低均不能明确诊断，当临床发现存在耶氏肺孢子虫肺炎和中性粒细胞减少时，及时进行基因检查，是目前确诊X连锁HIGM诊断的金标准[11]。主要治疗为定期补充免疫球蛋白以减少机会感染，而异基因造血干细胞移是根治XHIGM的唯一手段而且可以取得较好的疗效[12,13,14,15,16]，但本病例由于经济原因及骨髓来源尚未考虑行骨髓移植，定期来院进行人免疫球蛋白输注，目前病情稳定。对于这类疾病，早期基因诊断，并进行遗传干预和合适的支持治疗非常有助于提高患者的生存率。
所有作者均声明本研究不存在利益冲突
